鄭醫師的部落格

現在，在由沖繩科技大學研究生院（Science and Technology Graduate University，簡稱OIST）的神經計算單元進行的小鼠研究中，宮崎勝彥博士和宮崎遙博士確定了透過血清素分別作用於大腦特定區域而提高耐心的作用。他們的研究發表在11月27日的《科學進展》上。

宮崎勝彥博士說：“血清素是最著名的行為神經調節劑之一，有助於調節情緒，睡眠覺醒週期和食慾。” “我們的研究發現，釋放這種傳導物質在增強耐心方面也扮演至關重要的作用，從而延長了小鼠願意等待食物獎勵的時間。”

他們的最新研究很大程度上引用了以前的研究，該部門使用了一種稱為光遺傳學(optogenetics)的強大技術-利用光來刺激大腦中的特定神經元-建立血清素與耐心之間的因果關係。

科學家們培育了轉基因小鼠，這些小鼠具有釋放出血清素的神經元，該神經元透過一種光敏蛋白來表現。這意味著研究人員可以使用植入大腦的光纖，通過照射光來刺激這些神經元在準確的時間釋放血清素。

研究人員發現，在老鼠等待食物時刺激這些神經元會增加它們的等待時間，當獲得獎勵的可能性很高但獎勵的時機不確定時，效果最大。

宮崎駿博士說：“換句話說，因為血清素增強耐心，小鼠必須確信會有獎勵，但不確定何時會出現。”

在先前的研究中，科學家將注意力集中在稱為背縫核( dorsal raphe nucleus)的大腦區域-釋放血清素的神經元的中心樞紐。來自背縫核的神經元延伸到前腦的其他區域，在他們最近的研究中，科學家們特別研究了這些其他大腦區域中的哪些有助於調節耐心。

研究小組集中研究了三個大腦區域，這些區域在受損時會增加衝動行為-一種深伏的大腦結構，稱為伏隔核( nucleus accumbens)，以及額葉的兩個部分分別稱為眶額皮層(orbitofrontal cortex)和內側前額葉皮層( medial prefrontal cortex)。

宮崎駿博士解釋說：“衝動行為與耐心有內在聯繫，一個人的衝動越多，耐心就越少，因此這些大腦區域是主要的研究選擇。”

等待（或不等待）的人會得到好東西

在這項研究中，科學家將光纖植入了背縫核，並且將伏隔核，眶額皮層或內側前額葉皮層之一植入其中。

研究人員訓練老鼠執行等待任務，將老鼠的鼻子保持在一個被稱為“鼻子戳”的洞中，直到食物顆粒被送出為止。科學家在75％的試驗中對小鼠進行了獎勵。在某些測試條件下，獎勵的時機固定在老鼠開始用鼻子戳後的六或十秒鐘，而在其他測試條件下，獎勵的時機則有所不同。

在剩下的25％的試驗中（稱為遺漏試驗），科學家們沒有向老鼠提供食物獎勵。他們測量了在沒有刺激血清素釋放神經元的情況下，小鼠在遺漏試驗中繼續進行鼻子戳的時間測試（換句話說，測量它們的耐心）。

當研究人員刺激釋放血清素的神經纖維進入伏隔核時，他們發現等待時間沒有增加，這證實血清素在大腦這個區域沒有調節耐心的作用。

但是，當科學家們刺激小鼠眶額皮質和前額內側皮質的血清素釋放時，他們發現小鼠的等待時間更長，但有一些明顯的差別。

在眶額皮質，血清素的釋放與背縫核中血清素的活化一樣有效地增強了耐心。無論是固定的獎勵時機，還是不確定的獎勵時機，後者的影響性更大。

但是在前額內側皮質中，科學家僅在改變獎勵時機時才看到耐心的增加，而在獎勵時間固定時沒有觀察到效果。

宮崎駿博士說：“大腦各部位對血清素的反應差異表明，每個大腦部位均以不同的方式促進了小鼠的整體等待行為。”

耐心模式建構

為了進一步研究，科學家構建了一個計算模型來解釋小鼠的等待行為。

該模型假定小鼠具有獎勵交付時間的內部模型，並不斷估計獎勵將被交付的可能性。因此，他們可以隨著時間的推移判斷自己最終出現獎勵還是非獎勵結果，並決定是否繼續等待。該模型還假設眶額皮質和前額內側皮質使用不同的獎勵時機內部模型，後者對時機變化更敏感，可以分別計算獎勵機率。

研究人員發現，該模型透過將血清素刺激下的預期獎勵概率從75％增加到94％，最適合等待時間的實驗數據。簡而言之，血清素增加了小鼠對他們正在進行獎勵試驗的信心，因此它們等待了更長的時間。

重要的是，該模型證實，相對於對大腦單獨區域的刺激，一起刺激背縫核在眶額皮質和內側前額葉皮層其最佳的等待時間的可能性從75％增至94％。

宮崎駿博士解釋說：“這證實了這兩個大腦區域正在相互獨立地計算獎勵的可能性的想法，然後將這些獨立的計算結果結合起來，最終確定小鼠將等待多長時間。” “這種互補系統使動物在變化的環境中表現得更加靈活。”

最終，增加我們對血清素對大腦不同區域或多或少的影響的知識可能對藥物的未來發展產生重要影響。

宮崎駿博士說：“我們希望透過使用小鼠的憂鬱模型來探索這一領域。” “我們可能會發現，在某些遺傳或環境條件下，這些已識別的大腦區域中的一些區域已發生了功能改變。透過這些固定區域，這可能會開闢道路，以提供更具針對性的治療方法，作用於大腦的特定區域而不是整個大腦。”

參考文獻:

Katsuhiko Miyazaki, Kayoko W. Miyazaki, Gaston Sivori, Akihiro Yamanaka, Kenji F. Tanaka, Kenji Doya. Serotonergic projections to the orbitofrontal and medial prefrontal cortices differentially modulate waiting for future rewards. Science Advances, 2020; 6 (48): eabc7246 DOI: 10.1126/sciadv.abc7246

鄭醫師補充:

這裡提到的未來治療精神相關疾患的嶄新療法的可能性在於治療的物質，是否能針對大腦特定區域直接活化或是刺激，遠比單純的血清素提升或者其他神經傳導物質的增加，但沒有作用到特定的大腦區域，效果更直接且快速，更不易有副作用。