鄭醫師的部落格

Salk分子與生物學教授Gerald Shadel說：“線粒體是感知DNA壓力的第一道防線。線粒體告訴細胞的其餘部分，'嘿，我受到攻擊，您可以更好地保護自己。'細胞生物學實驗室和奧黛麗·蓋瑟（Audrey Geisel）生物醫學科學系主任。

細胞所需功能的大多數DNA都位於細胞核內，包裝在染色體中並從父母雙方那裡繼承。但是線粒體各自包含自己的小DNA圈（稱為線粒體DNA或mtDNA），僅從母親傳給其後代。大多數細胞包含數百甚至數千個線粒體。

Shadel的實驗室小組先前表明，細胞對不適當摺疊的mtDNA的反應類似於它們對入侵病毒的反應-透過將其從線粒體中釋放出來並發起免疫反應來增強細胞的防禦能力。

在這項新的研究中，Shadel和他的同事著手更詳細地研究通過將受損的mtDNA釋放到細胞內部來活化哪些分子途徑。他們寄居於稱為干擾素刺激基因(interferon-stimulated genes)或ISG的基因群組，這些基因通常被病毒激活。但是，在這種情況下，研究小組發現，基因是病毒打開的ISG的特定群組。而且，經常發現這種ISG的相同群組在對DNA破壞劑，如doxyrubicin這類化療藥物會在耐藥性的癌細胞中被活化。

為了消滅癌症，doxyrubicin化療藥瞄準細胞核DNA。但是這項新研究發現，這種藥物還會引起mtDNA的破壞和釋放，進而活化ISG。該小組發現，這部分ISG有助於保護細胞核DNA免受損害-從而導致對化療藥物的抵抗力增強。當Shadel和他的同事在黑素瘤癌細胞中誘導線粒體活化時，當它們在培養皿中甚至在小鼠中生長時，這些細胞對doxyrubicin的抵抗力就會增強，因為更高濃度的ISG可以保護細胞的DNA。

Shadel說：“也許線粒體DNA存在於每個細胞中的數目如此之多，而其自身的DNA修復途徑卻較少，這一事實使它成為一種非常有效的DNA壓力感測器。”

他指出，在大多數情況下，mtDNA更容易受到損害可能是一件好事-它像煤礦中的金絲雀一樣保護健康的細胞。但是在癌細胞中，這意味著doxyrubicin（首先破壞mtDNA並引起分子警鐘作用）在破壞癌細胞核DNA方面可能不太有效。

沙德爾說：“它告訴我，如果可以預防線粒體DNA的損傷或在癌症治療期間釋放它，那麼就可以預防這種形式的化療耐藥性。”

他的小組正在計劃未來的研究，確切地研究mtDNA如何被破壞和釋放，以及細胞核中的ISG激活了哪些DNA修復途徑來抵禦損傷。

該研究的其他作者是鄭武，凱拉什·曼加拉拉，阿爾瓦·塞恩茨，勞拉·紐曼，維多利亞·特普普爾和索爾克的蘇珊·凱奇。耶魯大學醫學院的塞巴斯蒂安·歐克（Sebastian Oeck），吳麗珍，秦勤，馬庫斯·博森伯格（Marcus Bosenberg），劉彥峰，帕克·蘇爾科夫斯基（Peter Parker）和彼得·格拉澤（Peter Glazer）；得克薩斯州A＆M醫學院的Phillip West; 和馬薩諸塞大學醫學院的張曉歐。

這項工作和涉及的研究人員得到了美國國立衛生研究院，德克薩斯州癌症預防和研究所，衛生事務助理國防部長辦公室，中國獎學金顧問，Salk Excellerators博士後研究基金的資助。喬治·休伊特醫學研究基金會博士後獎學金。

金絲雀對於氧氣不足的反應，遠遠比人類敏感，因此以前礦工帶金絲雀下礦坑，如果開始聽不到金絲雀的叫聲，代表環境已經缺氧，要儘速離開避免缺氧的相關風險。mtDNA更容易受到損害可能是一件好事-它像煤礦中的金絲雀一樣保護健康的細胞。

粒線體對於病毒的入侵或者是化療藥物的反應。遠遠比細胞DNA敏感，這也可以解釋為何許多接受化療患者，細胞能量系統受到壓抑而衍生化療後的嚴重疲憊感。許多患者並非死於癌症細胞，而是接受癌症相關療法導致細胞能量系統的失調，提醒大家留意。

參考文獻:

Zheng Wu, Sebastian Oeck, A. Phillip West, Kailash C. Mangalhara, Alva G. Sainz, Laura E. Newman, Xiao-Ou Zhang, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker L. Sulkowski, Victoria Tripple, Susan M. Kaech, Peter M. Glazer, Gerald S. Shadel. Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nature Metabolism, 2019; 1 (12): 1209 DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8