他汀類藥物透過降低膽固醇，顯著改善了數百萬人的心血管健康，降低了心臟病和中風的風險。儘管他汀類藥物益處良多，但許多患者仍會經歷一些不良副作用，例如肌肉疼痛和無力，在極少數情況下，還會導致肌肉組織嚴重分解，進而引發腎衰竭。
不列顛哥倫比亞大學的科學家與威斯康辛大學麥迪遜分校的合作者共同研究，現已確定引發這些肌肉相關問題的因素。他們的研究成果發表在《自然通訊》雜誌上，為開發不會引起這些併發症的更安全的他汀類藥物指明了方向。
他汀類藥物如何與肌肉細胞相互作用
為了揭示其中的機制，研究人員採用了冷凍電鏡技術，這是一種先進的成像方法，能夠讓科學家以接近原子級的細節觀察蛋白質。利用這項技術，他們觀察到他汀類藥物如何與一種名為蘭尼鹼受體（ ryanodine receptor，簡稱RyR1）的關鍵肌肉蛋白質相互作用。
這種蛋白質調節肌肉細胞內的鈣離子流動，就像一道閘門，只有在肌肉需要收縮時才會打開。研究人員發現，當他汀類藥物與RyR1結合時，會迫使通道處於開放狀態。這會導致鈣離子持續洩漏，對肌肉組織具有毒性，並可能造成傷害。
「我們幾乎可以逐個原子地觀察到他汀類藥物是如何與這個通道結合的，」論文第一作者、不列顛哥倫比亞大學生物化學與分子生物學系博士後研究員史蒂文·莫利納羅洛博士說。 「這種鈣離子洩漏解釋了為什麼一些患者會出現肌肉疼痛，或者在極端情況下，還會出現危及生命的併發症。”
一種獨特的裝訂方式揭曉
這項研究主要針對阿托伐他汀，它是全球最常使用的他汀類藥物之一。然而，研究人員認為同樣的機制也可能適用於他汀類藥物家族中的其他藥物。
他們發現他汀類藥物與蘭尼鹼受體的結合方式很特別。三個他汀類藥物分子聚集在蛋白質的一個口袋內。第一個分子在通道關閉時結合，為通道的開啟做好準備。隨後，另外兩個分子也進入該位置，迫使通道完全打開。
「這是我們首次清楚地了解他汀類藥物如何活化這一通道，」資深作者、不列顛哥倫比亞大學生命科學研究所教授菲利普·範·佩特根博士說。 “這是一個巨大的進步，因為它為我們設計不與肌肉組織相互作用的他汀類藥物提供了路線圖。”
邁向更安全的膽固醇藥物
透過僅修改他汀類藥物分子中導致這些有害相互作用的部分，研究人員或許能夠在保持降低膽固醇益處的同時，降低肌肉損傷的風險。
嚴重的肌肉損傷僅影響全球兩億多服用他汀類藥物人群中的一小部分。然而，諸如肌肉酸痛和疲勞等較輕微的症狀更為常見，並常常導致患者停止服藥。這項新發現有望幫助減少這些副作用，並鼓勵患者堅持服用能夠保護心臟健康的藥物。
先進影像技術推動醫學突破
這項研究凸顯了尖端影像工具如何改變醫學研究。研究團隊利用不列顛哥倫比亞大學醫學院的高解析度大分子冷凍電子顯微鏡設備，以極高的細節捕捉了他汀類藥物與蛋白質的相互作用，將長期存在的安全性問題轉化為可操作的科學見解，有望指導未來的治療方案。
參考文獻:
- Steven Molinarolo, Carmen R. Valdivia, Héctor H. Valdivia, Filip Van Petegem. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-66522-0
