通過同時解決兩種癌症生長機制,一項實驗性治療在小鼠研究中減少了三陰性乳腺癌的擴散。

稱為Tinagl1的治療劑是天然存在的蛋白質可阻斷乳腺癌細胞生長和原發腫瘤遷移擴散到體內其他器官的兩種主要途徑。該研究發表在1月3日的癌症細胞雜誌上。

“人們試圖阻止這種癌症的傳播,但到目前為止的嘗試都失敗了,因為如果你嘗試一種方法,癌症細胞可以通過找到逃脫途徑進行補償,”Yibin Kang說,Warner-Lambert / Parke-Davis普林斯頓大學分子生物學教授,新澤西羅格斯癌症研究所聯合研究副主任,該研究的高級作者。“通過這種新方法,治療可以同時阻斷這兩種途徑。就如同一石兩鳥。”

三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性的癌症,佔所有乳腺癌病例的12%至17%。它的名字來源於缺乏三個明顯的生物靶點 - 雌激素受體(ER),孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2) - 用於發現和殺死癌細胞。

患有三陰性乳腺癌的患者俱有高復發率和較少的治療選擇以及癌症對治療產生抗性的可能性。這導致患者的整體預後較差。

這項新發現證實,重組Tinagl1是進一步探索和開發治療這種癌症的優質選擇。

研究人員發現Tinagl1抑制了兩種主要途徑,這些途徑導致三陰性乳腺癌的侵襲性和抵抗治療的能力。Tinagl1以不同的方式抑制這兩種途徑,克服了癌症用於逃避治療的補償機制。

Tinagl1通過阻止稱為表皮生長因子受體基因(EGFR)的腫瘤促進蛋白的作用來治療癌症。該基因的突變導致EGFR信號傳導活性飆升,向細胞發送促生長信號並促進腫瘤生長和轉移至身體的新區域。靶向EGFR的治療在臨床上取得了有限的成功,可能是因為癌細胞找到了新的生長途徑。

該蛋白質還對稱為整聯蛋白的分子產生影響,該分子參與調節向新位置的細胞遷移,與其他細胞的粘附以及轉化為腫瘤。Tinagl1似乎能夠通過干擾稱為粘著斑激酶(FAK)的相關蛋白來靶向整合素信號傳導,其促進細胞遷移,生長和存活。

研究人員表示,這兩種途徑是分子相互關聯的,導致裁減和補償,這有助於抑制三陰性乳腺癌的侵襲性和治療抵抗力。

研究人員觀察了從人類患者中採集的800多個乳腺腫瘤樣本。他們發現具有較低Tinagl1基因表達的腫瘤樣本更可能來自晚期腫瘤分期和較短生存期的患者。具有較高基因水平的腫瘤與良好的患者結果更緊密相關。

這種差異在乳腺癌的三重陰性亞組中最為突出。

為了測試是否具有Tinagl1基因可以防止腫瘤生長和擴散,研究人員設計了人和小鼠腫瘤細胞以表達高水平的Tinagl1基因。研究人員發現,Tinagl1在小鼠癌細胞中的高表現產生了生長緩慢的腫瘤,這些腫瘤不太可能轉移到肺部。

研究人員還向患有乳腺腫瘤的小鼠施用Tinagl1蛋白,發現治療7周顯著抑制原發腫瘤生長和自發性肺轉移,同時沒有明顯的副作用。在一項研究Tinagl1治療時機的研究中,該化合物即使在腫瘤開始轉移後仍然有效。該團隊還研究了Tinagl1抑制的機制,發現該蛋白抑制EGFR和整合素/ FAK信號通路,因此比使用單一抑製劑對抗這兩種途徑中的每一種都有更好的結果。

參考文獻:

 

  1. Minhong Shen, Yi-Zhou Jiang, Yong Wei, Brian Ell, Xinlei Sheng, Mark Esposito, Jooeun Kang, Xiang Hang, Hanqiu Zheng, Michelle Rowicki, Lanjing Zhang, Weichung J. Shih, Toni Celià-Terrassa, Yirong Liu, IIeana Cristea, Zhi-Ming Shao, Yibin Kang. Tinagl1 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK and EGFR SignalingCancer Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016

 

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