哈佛大學陳氏醫學院領導的一項研究表明,多發性硬化症 (Multiple sclerosis,簡稱MS) 是一種影響全球 280 萬人且尚無明確治愈方法的進行性疾病,可能是由感染 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 引起的。公共衛生研究人員。

他們的研究結果將於2022 年 1 月 13 日在線發表在《科學》期刊上。

“我們小組和其他人已經對 EBV 導致 MS 的假設進行了數年的研究,但這是第一項提供令人信服的因果關係證據的研究,”哈佛陳學院流行病學和營養學教授、該研究的資深作者 Alberto Ascherio 說。學習。“這是一大步,因為它證實大多數 MS 病例可以通過阻止 EBV 感染來預防,而針對 EBV 可能會導致發現治癒 MS 的方法。”

MS 是一種中樞神經系統慢性炎症性疾病,會攻擊保護大腦和脊髓神經元的髓鞘。其原因尚不清楚,但最重要的嫌疑人之一是 EBV,這是一種皰疹病毒,可導致傳染性單核細胞增多症並建立潛伏的、終生的宿主感染。建立病毒與疾病之間的因果關係一直很困難,因為 EBV 感染了大約 95% 的成年人,MS 是一種相對罕見的疾病,並且 MS 症狀在 EBV 感染後大約十年開始出現。為了確定 EBV 和 MS 之間的聯繫,研究人員對超過 1000 萬美軍現役年輕人進行了一項研究,並確定了 955 名在服役期間被診斷出患有 MS 的人。

該團隊每兩年對軍隊採集的血清樣本進行分析,並確定士兵在第一次樣本時的 EBV 狀態以及現役期間 EBV 感染與 MS 發病之間的關係。在這個群組中,感染 EBV 後 MS 的風險增加了 32 倍,但在感染其他病毒後沒有變化。神經絲輕鏈( neurofilament light chain)的血清濃度是 MS 中典型的神經變性的生物標誌物,僅在 EBV 感染後增加。該發現不能用任何已知的 MS 風險因素來解釋,並證實 EBV 是 MS 的主要原因。

Ascherio 說,EBV 感染和 MS 發病之間的延遲可能部分是由於疾病的症狀在早期階段未被發現,部分是由於 EBV 與宿主免疫系統之間不斷發展的關係,當潛伏病毒重新活化時,這種關係會被反复刺激。

“目前沒有辦法有效預防或治療 EBV 感染,但 EBV 疫苗或用 EBV 特異性抗病毒藥物靶向病毒最終可以預防或治癒 MS,”Ascherio 說。

鄭醫師補充:

自體免疫疾病的原因一直眾說紛紜,其中有一派認為是之前某種病毒感染,而感染後,病毒未消失,潛伏在體內,待宿主免疫力下降,再出來危害,免疫系統偵測到病毒危害,便啟動活化來對抗病毒活動,期間因此破壞自體的組織,形成現在認定的自體免疫疾病,若以此理論來看,就可以解釋免疫系統並不是無來由地攻擊自體組織,而是對抗之前潛伏在體內未被消滅殆盡的病毒,這篇研究的結論無疑地就是最佳佐證,目前對自體免疫疾病的治療,主流醫學的治療策略皆是抑制免疫系統,專家學者很清楚絕非治本之道。

若更多研究證實病毒感染與自體免疫疾病的關聯性足夠,那麼上文提到的疫苗及病毒治療藥物,可能是主流醫學未來針對自體免疫疾病治療的主軸。

參考文獻: 

  1. Kjetil Bjornevik, Marianna Cortese, Brian C. Healy, Jens Kuhle, Michael J. Mina, Yumei Leng, Stephen J. Elledge, David W. Niebuhr, Ann I. Scher, Kassandra L. Munger, Alberto Ascherio. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosisScience, 2022 DOI: 10.1126/science.abj8222

 

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根據加州大學戴維斯分校進行的一項小型隨機試驗,定期吃一小份乾枸杞可能有助於預防或延緩健康中年人患老年性黃斑變性 (age-related macular degeneration,AMD)。

AMD 是老年人視力喪失的主要原因,估計在美國影響超過 1100 萬人,在全球影響超過 1.7 億人。

“AMD 會影響您的中心視野,並可能影響您閱讀或識別臉孔的能力,”該研究的合著者、眼科和視覺科學系副教授 Glenn Yiu 說。

研究人員發現,13 名 45 至 65 歲的健康參與者每週 5 次連續 90 天食用 28 克(約一盎司或一把)乾枸杞,增加了他們眼睛中保護性色素的密度。相比之下,14 名研究參與者在同一時期服用了商業眼部健康補充劑並沒有增加。

食用枸杞、葉黃素和玉米黃質的組中色素增加,可過濾有害藍光並提供抗氧化保護。兩者都有助於在老化過程中保護眼睛。

“葉黃素和玉米黃質就像你眼睛的防曬霜,”主要作者、營養生物學項目的博士生李向說。

“視網膜中的葉黃素和玉米黃質含量越高,你獲得的保護就越多。我們的研究發現,即使在正常健康的眼睛中,這些光學色素也可以通過每天少量的枸杞來增加,”李說。

該研究發表在《營養素》期刊上。

漿果在中國用於眼睛健康

枸杞是 Lycium chinenseLycium barbarum的果實,這兩種灌木叢生長於中國西北地區。乾漿果是中國湯的常見成分,作為涼茶很受歡迎。它們類似於葡萄乾,作為零食食用。

在中醫中,據說枸杞具有“明目”的功效。李在中國北方長大,對“明目”是否有任何生理特性感到好奇。

“存在許多類型的眼部疾病,因此尚不清楚'明目'針對的是哪種疾病,”李說。

她研究了枸杞中的生物活性化合物,發現它們含有大量的葉黃素和玉米黃質,已知它們可以降低與 AMD 相關的眼部疾病的風險。據李說,枸杞中的玉米黃質形式也是一種高度生物利用的形式,這意味著它很容易被消化系統吸收,因此身體可以使用它。

目前對 AMD 中期階段的治療使用稱為 AREDS 的特殊膳食補充劑,其中含有維生素 C、E、鋅、銅、葉黃素和玉米黃質。尚未顯示任何已知的療法會影響 AMD 的早期階段。

Yiu 表示,AMD 的原因是複雜且多因素的,涉及遺傳風險、與年齡相關的變化以及吸煙、飲食和日曬等環境因素。AMD 的早期階段沒有症狀;但是,醫生可以在定期全面的眼科檢查中發現 AMD 和其他眼部問題。

“我們的研究發現,枸杞是一種天然食物來源,除了服用高劑量營養補充劑外,它還可以改善健康參與者的黃斑色素,”Yiu 說。“我們研究的下一步將是研究早期 AMD 患者服用枸杞是否能改善。”

儘管結果很有希望,但研究人員指出,研究規模很小,需要進行更多的研究。

參考文獻:

  1. Xiang Li, Roberta R. Holt, Carl L. Keen, Lawrence S. Morse, Glenn Yiu, Robert M. Hackman. Goji Berry Intake Increases Macular Pigment Optical Density in Healthy Adults: A Randomized Pilot TrialNutrients, 2021; 13 (12): 4409 DOI: 10.3390/nu13124409

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您的味蕾可能會或可能無法區分真正的糖和代糖,但您的腸道中有一些細胞可以並且確實區分這兩種甜味溶液。他們可以在幾毫秒內將差異傳達給你的大腦。

20 年前,在小鼠口中發現甜味受體後不久,科學家們試圖移除這些味蕾。但他們驚訝地發現,即使沒有味覺,老鼠仍然能夠以某種方式辨別並更喜歡天然糖而不是人工甘味劑。

根據杜克大學醫學院醫學和神經生物學副教授 Diego Bohórquez 領導的研究,這個謎題的答案在消化道的更深處,在胃之後的腸道上端

Bohórquez 說,在 1 月 13 日發表在Nature Neuroscience上的一篇論文中,“我們已經確定了讓我們吃糖的細胞,它們存在於腸道中。” 將糖直接注入小腸或結腸不會產生相同的效果。他說,傳感細胞位於腸道的上游。

Bohórquez 和他的研究團隊發現了一種稱為神經足細胞( neuropod)的腸道細胞,一直在研究這種細胞的關鍵作用,即連接腸道內的物質及其對大腦的影響他認為,腸道直接與大腦對話,改變了我們的飲食行為。從長遠來看,這些發現可能會導致治療疾病的全新方法

最初被稱為腸內分泌細胞,因為它們具有分泌激素的能力,專門的神經足細胞可以通過快速突觸連接與神經元交流,並分佈在上消化道的整個內壁。除了產生作用相對緩慢的激素信號外,Bohórquez 研究小組還發現,這些細胞還產生快速作用的神經傳導物質的信號,在幾毫秒內到達迷走神經,然後到達大腦。

Bohórquez 說,他的團隊的最新發現進一步證實,神經足是神經系統的感覺細胞,就像舌頭中的味蕾或眼睛中的視網膜視錐細胞一樣,可以幫助我們看到顏色。

“這些細胞就像能夠感知光波長的視網膜視錐細胞一樣工作,”Bohórquez 說。“它們感覺到糖和甜味劑的痕跡,然後它們釋放不同的神經傳導物質進入迷走神經的不同細胞,最終,動物知道'這是糖'或'這是甜味劑'。”

使用來自小鼠和人類細胞的實驗室培養的類器官來代表小腸和十二指腸(上腸),研究人員在一項小型實驗中發現,真正的糖會刺激單個神經足細胞釋放谷氨酸(glutamate)作為神經傳導物質。人造糖觸發了另一種神經傳導物質 ATP 的釋放。

使用一種稱為光遺傳學(optogenetics)的技術,科學家們能夠在活體小鼠的腸道中打開和關閉神經足細胞,以顯示動物對真正糖的偏好是否是由腸道信號驅動的。光遺傳學研究的關鍵使能技術是麻省理工學院科學家開發的一種新型柔性波導纖維。這種柔韌的纖維在活體動物的整個腸道中傳遞光,以觸發使神經足細胞沉睡的遺傳反應。隨著它們的神經足細胞關閉,動物不再對真正的糖表現出明顯的偏好。

“我們相信我們吃的食物是我們的直覺,”Bohórquez 說。“糖既有味道又有營養價值,腸道能夠識別兩者。”

“許多人都在與糖的渴望作鬥爭,現在我們對腸道如何感知糖有了更好的了解(以及為什麼人工甘味劑不能抑制這些渴望),”共同第一作者、前杜克大學醫學院的凱利布坎南說學生,現在是馬薩諸塞州總醫院的內科住院醫師。“我們希望針對這個迴路來治療我們每天在診所看到的疾病。”

Bohórquez 說,在未來的工作中,他將展示這些細胞如何識別其他大量營養素。“我們總是談論'直覺',並說'相信你的直覺',嗯,這是有道理的,”Bohórquez 說。

我們可以從腸道改變小鼠的行為,”Bohórquez 說,這讓他對針對腸道的新療法抱有很大希望

參考文獻:

  1. Kelly L. Buchanan, Laura E. Rupprecht, M. Maya Kaelberer, Atharva Sahasrabudhe, Marguerita E. Klein, Jorge A. Villalobos, Winston W. Liu, Annabelle Yang, Justin Gelman, Seongjun Park, Polina Anikeeva, Diego V. Bohórquez. The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cellNature Neuroscience, 2022; DOI: 10.1038/s41593-021-00982-7

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根據今天發表在《中風》期刊上的一項新研究,在患有動脈瘤性蛛網膜下腔出血 (aneurysmal subarachnoid hemorrhage,簡稱aSAH) 中風的人中,最近吸食大麻的人出現可能導致死亡或更大殘疾的危險併發症的可能性是其兩倍多

這項研究是最大的研究 THC 或四氫大麻酚,大麻的精神活性成分對動脈瘤性蛛網膜下腔出血(一種罕見但嚴重的中風形式)後併發症的影響。

在動脈瘤性蛛網膜下腔出血中,血管變弱和膨脹的部分在大腦表面破裂(稱為動脈瘤破裂),導致大腦和覆蓋它的組織之間的空間出血。這種類型的中風可能是毀滅性的,導致約 66% 的人出現神經功能障礙,約 40% 的人死亡(在追蹤期間)。動脈瘤性蛛網膜下腔出血的立即治療重點是阻止和防止進一步出血。然而,儘管進行了治療,但在動脈瘤性蛛網膜下腔出血後的 14 天內,許多患者的症狀可能會惡化(例如言語問題或行動困難)。這是由最初中風的血液刺激血管引起的,導致它們收縮到足以切斷大腦一部分的血液供應(稱為血管痙攣),從而導致更多的腦損傷。這種稱為遲發性腦缺血的併發症是 aSAH 中風後死亡和殘疾的主要原因。

我們都容易發生出血性中風或動脈瘤破裂,但是,如果你是一個常規吸食大麻的人,那麼在動脈瘤破裂後,你可能會因中風而導致更糟糕的結果,”邁克爾·T·勞頓 (Michael T. Lawton) 說醫學博士,該研究的高級作者,亞利桑那州鳳凰城巴羅神經病學研究所的總裁兼首席執行官。

研究人員分析了 2007 年 1 月 1 日至 2019 年 7 月 31 日期間在 Barrow 神經病學研究所接受過動脈瘤性蛛網膜下腔出血治療的 1,000 多名患者的數據。所有患者均透過以下方式進行止血治療:1) 開放手術以切除動脈瘤。動脈瘤底部,或 2) 不開刀,通過將細管穿過血管穿過動脈瘤底部並釋放可折疊以填充空間並為進一步出血提供屏障的線圈。

對所有因動脈瘤破裂入院的患者進行尿液毒理學篩檢。該研究比較了 46 人(平均年齡 47 歲;41% 為女性)和 968 人(平均年齡56 歲,71% 的女性)四氫大麻酚檢測呈陰性。THC 的陽性尿液篩查反映了大麻在三天內的暴露(單次使用)到大約 30 天內(頻繁大量使用)。

最近的大麻使用者在入院時沒有明顯更大的動脈瘤或更嚴重的中風症狀,並且與 THC 篩查陰性的患者相比,他們患高血壓或其他心血管危險因素的可能性並不高。然而,與 THC 篩查陰性的患者相比,最近的大麻使用者更有可能對其他物質(包括古柯鹼、甲基安非他命和煙草)出現陽性反應。

在所有參與者中,36% 發生遲發性腦缺血;50% 留下中度至重度殘疾;13.5% 的人死亡。

在調整了幾個患者特徵以及最近接觸其他非法物質後,發現在最後一次追蹤中 THC 檢測呈陽性的患者是:

  • 發生遲發性腦缺血的可能性增加 2.7 倍;
  • 長期中度至重度身體殘疾的可能性增加 2.8 倍;
  • 死亡的可能性增加 2.2 倍。

“當人們帶著破裂的動脈瘤進來時,他們有大麻使用史或毒理學篩查呈陽性時,應該向治療團隊發出一個危險信號,即他們患血管痙攣和缺血性並發症的風險更高,”勞頓說. “在毒理學篩查中檢測到的所有物質中,只有大麻會增加延遲性腦缺血的風險。古柯鹼和甲基安非他命都是會引發高血壓藥物,因此它們可能與實際破裂有關,但預計不會對血管痙攣產生影響。”

該研究沒有具體說明大麻如何增加血管痙攣和延遲性腦缺血的風險。Lawton 指出,“大麻可能會損害細胞內的氧氣代謝和能量產生。當動脈瘤破裂時,細胞更容易受到影響氧氣輸送和血液流向大腦的變化的影響。”

該研究的局限性包括在單一機構進行回顧性研究,而不是對使用大麻的人和不使用大麻的人進行面對面的分析。

研究人員目前正在實驗室進行追蹤,以更好地了解可能影響動脈瘤形成和破裂的 THC 相關風險。他們還敦促進一步研究各種劑量的 THC 對中風併發症的影響。

勞頓說:“鑑於大麻的受歡迎程度以及越來越多的州將娛樂性大麻的使用合法化,評估使用大麻的風險和益處更為重要。”

“目前的研究還沒有達到隨機對照試驗的科學水準,但它是一項涉及 1,000 多名患者的嚴格統計分析,因此結果很重要,並增加了我們已經了解的大麻使用可能產生的不良影響, ” Robert L. Page II 博士說位於科羅拉多州奧羅拉的科羅拉多斯卡格斯藥學和藥物科學學院。

 

參考文獻:

  1. Joshua S. Catapano, Kavelin Rumalla, Visish M. Srinivasan, Mohamed A. Labib, Candice L. Nguyen, Caleb Rutledge, Redi Rahmani, Jacob F. Baranoski, Tyler S. Cole, Ashutosh P. Jadhav, Andrew F. Ducruet, Joseph M. Zabramski, Felipe C. Albuquerque, Michael T. Lawton. Cannabis Use and Delayed Cerebral Ischemia After Aneurysmal Subarachnoid HemorrhageStroke, 2022; DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.035650

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休斯頓大學藥學院的一項研究發表在《美國老年醫學會期刊》(Journal of the American Geriatrics Society)上,評估了膽鹼水解酶抑製劑 (cholinesterase inhibitor,簡稱ChEI) 藥物用於治療失智症和阿茲海默症的副作用,即膀胱過動症 (overactive bladder,簡稱OAB) 的風險。該研究基於該研究的第一作者 Prajakta Masurkar 的論文研究。

失智症是一組與記憶力、推理或其他思維能力下降有關的症狀。阿茲海默症是失智症最常見的原因,佔病例的60%-80%。CheI 藥物,包括多奈哌齊( donepezil), 、加蘭他敏(galantamine)和卡巴拉汀(rivastigmine),可增加神經細胞之間的交流以增強認知能力。

“該研究發現,膀胱過動症的風險因個人服用 CheI 而異,”Rajender R. Aparasu、Mustafa 和 Sanober Lokhandwala 藥學教授和藥物健康結果與政策系主任報告說。“使用全國老年失智症患者世代,我們還發現與卡巴拉汀相比,多奈哌齊的 OAB 風險增加 13%,而加蘭他敏和卡巴拉汀的 OAB 風險沒有差異。”

使用醫療保險數據,該研究檢查了 524,975 名患有失智症的成年人(65 歲及以上),他們是 CheI 的使用者(多奈哌齊 80.72%,卡巴拉汀 16.41%,加蘭他敏 2.87%)。比較有興趣的主要研究結果是 OAB 診斷或抗膽鹼類藥物處方,這些藥物有助於改善膀胱過動症,在 CheI 開始治療後六個月內。

雖然已經進行了一些研究來評估所有 CheI 和抗膽鹼藥物使用的影響,但很少有關於單個 CheI 對 OAB 風險影響的研究。以前的研究發現,使用 CheI 會增加接受抗膽鹼藥物的風險。

這項研究打開了一扇新的大門。

“研究結果發現,需要了解和管理老年失智症患者與藥物相關的罹病率,”Aparasu 說。

鄭醫師補充:

過去在臨床上,不時會聽到一部分的失智症患者在藥物服用後出現頻繁排尿的困擾,但大部分的人並不了解這是藥物引發的副作用,這篇研究是很好的提醒,而且不限於專業人員。

參考文獻:

  1. Prajakta P. Masurkar, Satabdi Chatterjee, Jeffrey T. Sherer, Hua Chen, Michael L. Johnson, Rajender R. Aparasu. Risk of overactive bladder associated with cholinesterase inhibitors in dementiaJournal of the American Geriatrics Society, 2021; DOI: 10.1111/jgs.17579

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研究人員離開發一种血液檢測又近了一步,該檢測為憂鬱症提供了一個簡單的生化標誌,並揭露了藥物治療對個體患者的療效。

由伊利諾伊大學芝加哥分校傑出的生理學、生物物理學和精神病學教授 Mark Rasenick 領導的研究人員在一項新的概念研究中發表,他們在人類血小板中發現了一種可追踪憂鬱程度的生物標誌物。

該研究建立在幾位研究人員之前的研究基礎上,這些研究在人類和動物模型中發現,憂鬱症嚴重度與腺苷酸環化酶(adenylyl cyclase)降低一致,腺苷酸環化酶是細胞內的一種小分子,是對血清素和腎上腺素等神經傳導物質做出反應而產生的。

“當你憂鬱時,腺苷酸環化酶含量低。腺苷酸環化酶減弱的原因在於使神經傳導物質產生腺苷酸環化酶 Gs α ,一種卡在膽固醇的膜基質的中間蛋白富——一種脂質小船——表示它們工作得不太好,”拉森尼克說。

發表在Molecular Psychiatry 上的新研究“一種用於憂鬱症和抗憂鬱反應的新型外周生物標誌物”已經確定了脂質小船中 Gs α 易位的細胞生物標誌物。生物標誌物可以透過驗血來識別。

“我們開發的測試不僅可以證實憂鬱症的存在,還可以證實單一生物標誌物的治療反應,這是迄今為止尚不存在的東西,”同時從事研究工作的 Rasenick 說。 Jesse Brown VA 醫學中心的科學家。

研究人員假設他們將能夠使用這种血液測試來確定抗憂鬱療法是否有效,也許在開始治療一周後。先前的研究發現,當患者的憂鬱症狀有所改善時,Gs α 就會脫離脂質小船。然而,在服用抗憂鬱藥但症狀沒有改善的患者中,Gs α 仍然滯留在筏中——這意味著僅僅在血液中加入抗憂鬱藥物不足以改善症狀。

一周後,驗血可能會顯示 Gs α 是否脫離了脂質小船。

“因為血小板會在一周內恢復,所以你會看到病情會好轉的人的變化。你將能夠看到預示治療成功的生物標誌物,”Rasenick 說。

目前,患者和他們的醫生必須等待幾週,有時幾個月,才能確定抗憂鬱藥物是否有效,當確定它們無效時,才會嘗試不同的療法。

“大約 30% 的人沒有好轉——他們的憂鬱症沒有解決。也許,失敗衍生失敗,因為醫生和患者沒有工具證實任何效果,”拉森尼克說。“大多數憂鬱症是在基層保健醫師診間診斷出來的,他們沒有進行複雜的篩檢。透過這項測試,醫生可能會說,‘哎呀,他們看起來像是憂鬱症了,但他們的血液並沒有告訴我們他們是。所以,也許我們需要重新審視這一點(可能是誤診)。'”

與他的公司 Pax Neuroscience 合作,Rasenick 的目標是在進一步研究後開發篩選測試。

鄭醫師補充:

一直以來,精神科的疾病診斷遭某些人(甚至是專業)的質疑,原因是無法透過客觀的實驗室或是影像學檢查來確診,而相關疾患治療是否有效,也沒有客觀的臨床數據可以追蹤。這項檢查如果能上市廣為應用,將能大幅降低憂鬱症的誤診,同時也讓憂鬱症患者及治療的醫師少走許多冤枉路及疾病的痛苦,因為藥物介入有沒有效,服用一周檢查就知道。期待這樣的實驗室檢測能早日通過臨床測試,早日上市,造福更多患者。

參考文獻:

  1. Steven D. Targum, Jeffrey Schappi, Athanasia Koutsouris, Runa Bhaumik, Mark H. Rapaport, Natalie Rasgon, Mark M. Rasenick. A novel peripheral biomarker for depression and antidepressant responseMolecular Psychiatry, 2022; DOI: 10.1038/s41380-021-01399-1

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一個小的扭動空間可能正是醫生所需求的。

新研究表發現,用於治療 2 型糖尿病的胜肽——短蛋白質分子——如果能夠在不同形狀之間靈活地來回移動,可能會更有效。

這些發現可能有助於改進這些糖尿病藥物和可能的其他治療性胜肽的藥物設計。

更廣泛地說,這一發現反駁了普遍的看法,即體內的分子信號機制是基於有一個理想的——靜態的——夥伴來活化細胞受體。生命的機制可能比以前想像的更有活力。

這種被稱為 GLP-1 的胜肽以前已知採用剛性螺旋、開瓶器形狀。與鎖定在這種螺旋形狀中的胜肽相比,經過工程改造以在其末端附近形成突然扭結的胜肽更好地活化了其細胞標靶,從而促進了胰島中的胰島素釋放。很可能,在體內,GLP-1 能夠在這兩種形式之間來回切換,最大程度地發揮其效力。

“我認為大多數分子科學家都認為這種與受體結合的胜肽具有單一的理想形狀,”負責這項新研究的威斯康星大學麥迪遜分校化學教授 Sam Gellman 說。“我們要說的是,這兩個單元之間理想相互作用的願景可能過於簡單化了。為了有效,該胜肽需要以某些方式保持移動。”

Gellman 和研究人員的國際合作於 12 月 22 日在《自然化學生物學》(lNature Chemical Biology)期刊上發表了他們的發現這項研究由布賴恩·卡里 (Brian Cary) 領導,當時他還是 Gellman 實驗室的博士生。

許多賀爾蒙是胜肽,包括胰島素和 GLP-1。這些胜肽為影響新陳代謝的細胞提供關鍵信息,例如透過控制血糖。胜肽透過結合併活化細胞外部的特化受體蛋白來傳遞這些信息。

生物學家經常將胜肽想像成一把鑰匙,可以插入並打開受體的鎖。就像鑰匙一樣,正確的形狀對於胜肽的正常工作至關重要。

製藥商經常嘗試調整胜肽的形狀以使其成為更好的藥物。由於 GLP-1 採用開瓶器形狀,因此假設迫使胜肽更螺旋可能會使 GLP-1 更好地活化其體內靶標。

然而,當 Cary 設計 類GLP-1 胜肽以更好地形成這種開瓶器形狀時,他發現它們的效力較低。

為了深入研究這一意外發現,Cary 設計並創造了一系列不同形狀的 GLP-1 變異體進行測試。使用通常在天然胜肽中找不到的氨基酸,Cary 能夠產生兩種類型的形狀。一類在其整個長度上呈螺旋狀,而另一類在靠近一端處理過的角度彎曲較大。

當研究小組測試這些不同的形狀時,他們發現了一個謎團:螺旋胜肽與受體結合較緊,但在活化受體方面卻很糟糕;扭結的蛋白質結合很弱,但當它們最終對接時有效地活化了受體。

為了解決這個難題,該團隊提出了一個關於 GLP-1 可能如何工作的新模型。在這個模型中,GLP-1 結合併活化其作為螺旋的目標——適合鎖的正確形狀的鑰匙。然後,GLP-1 能夠切換到靠近末端的扭結的新形狀。扭結有助於重置 GLP-1 的細胞目標,使其準備發送新信號。然後胜肽可以切換回螺旋以再次完全對接並再次活化目標。

Gellman 說:“透過來回移動,但永遠不會完全脫離受體,你可以繼續發出信號,並作為一種更有效的信號誘導胜肽。” 只有能夠來回切換的胜肽才能完成這一壯舉。

該模型得到數據的支持,該數據顯示類GLP-1胜肽以其兩種不同形狀與其受體結合。這種不同蛋白質形狀的分子級成像,稱為 Cryo-EM,可幫助科學家了解生物機制如何組合在一起發揮作用。

“看到 Cryo-EM 結構並認識到有兩種狀態的樂趣是看到強有力的證據證明存在第二種狀態在這裡發揮功能作用,”Gellman 說。

展望未來,Gellman 說製藥商應該考慮他們選擇的胜肽是否可能同樣受益於能夠採用多種形狀。

“我們通常會考慮我們試圖獲得的單一理想化結構。但我會從這些結果中得出結論,實際上最有效的方法是確保保持特定的靈活性模式,”他說。“如果有這個想法,那麼你就會以不同的方式看待這個分子。”

參考文獻:

 

  1. Brian P. Cary, Giuseppe Deganutti, Peishen Zhao, Tin T. Truong, Sarah J. Piper, Xinyu Liu, Matthew J. Belousoff, Radostin Danev, Patrick M. Sexton, Denise Wootten, Samuel H. Gellman. Structural and functional diversity among agonist-bound states of the GLP-1 receptorNature Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41589-021-00945-w

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大阪市立大學的研究人員在阿茲海默症、額顳葉失智症和路易體失智症的小鼠模型中發現,利福平(Rifampicin)和白藜蘆醇聯合鼻內給藥比單獨使用利福平更安全,更能改善認知功能。預計研究結果將有助於開發安全有效的鼻噴霧劑,以預防失智症。

當稱為澱粉樣蛋白-β、tau 和 α-突觸核蛋白的蛋白質在大腦中積聚並形成寡聚體時,就會發生失智症大阪市立大學醫學研究生院轉化神經科學系的一個研究小組此前曾在一項使用小鼠的研究中發現,抗生素利福平可以去除大腦中的寡聚體並改善認知功能。然而,該藥物與肝損傷等副作用有關。白藜蘆醇是植物中天然存在的抗氧化劑,在歐洲和美國被用作補充劑。“為了對抗現有藥物利福平的負面副作用,我們考慮將其與白藜蘆醇的保肝作用相結合,”擔任當前研究首席研究員的 Takami Tomiyama 教授解釋說。

本次,實驗組對阿茲海默症、額顳葉失智症、路易體失智症等小鼠模型進行了為期5天、共4週的固定劑量利福平和白藜蘆醇組合鼻腔給藥,觀察其認知功能和腦病理. 結果證實,該組合顯著改善了小鼠的認知功能,抑制了寡聚體的積累,並恢復了突觸素水平——促進突觸的突觸前蛋白。此外,肝指數的血液濃度(肝損傷的標誌物,通常隨利福平而升高)在固定劑量組合中保持正常。此外,在海馬中觀察到腦源性神經營養因子 (BDNF) 表達濃度增加,這在單獨使用利福平時未觀察到

這項研究的結果2021 年 12 月 13 日在線發表在瑞士科學期刊Frontiers in Neuroscience上。

“全世界失智症患者的數量一直在增加,一些消息來源預測患者每 20 年增加一倍。然而,仍然沒有有效的治療方法,”特聘講師 Tomohiro Umeda 說,他是該研究的第一作者。研究。“最近的研究證實,失智症患者的大腦在疾病發作前 20 多年就開始出現異常。” 通過在稱為藥物重新定位的過程中研究現有藥物的新治療目的,研究小組希望在神經元開始死亡之前診斷和預防失智症。

此外,基於該團隊之前的研究經驗,利福平和白藜蘆醇的固定劑量組合經鼻給藥將增加藥物向大腦的轉移性,進一步提高安全性和藥效。本研究中使用的劑量為每隻小鼠每天 0.02 毫克利福平,或假設小鼠體重為 20 克,則為 1 毫克/公斤/天。“根據體表面積轉換為人體劑量,它變為 0.081 毫克/千克/天,”富山教授說,“目前,利福平作為抗生素的處方劑量為 10 毫克/千克/天,與此相比,我們在低得多的劑量下證實了效果。”

鄭醫師補充:

過去關於利福平(Rifampicin)改善及預防失智症的相關研究曾不只一次發表,但利福平(Rifampicin)本身的肝毒性對身體造成的衝擊及副作用讓許多專家對此療法存有諸多疑慮。這篇研究提出的鼻噴劑,不僅劑量降低,又有強效的抗氧化物質白藜蘆醇協助穩定肝指數及協同改善失智,且動物實驗效果明顯。期待這樣的療法能在人體試驗上看到同樣的效果,如果療效與幾乎無副作用的結果相仿,那麼預期上市上可以幫助許多這類神經退化疾病的患者,然而如何在失智症發病之前,能提早偵測到腦細胞的退化與損傷,及早使用預防療法,恐怕才是這類預防療法能否普遍應用的關鍵了。

參考文獻:

 

  1. Tomohiro Umeda, Ayumi Sakai, Keiko Shigemori, Ayumi Yokota, Toru Kumagai, Takami Tomiyama. Oligomer-Targeting Prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A Preclinical Study in Model MiceFrontiers in Neuroscience, 2021; 15 DOI: 10.3389/fnins.2021.763476

 

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透過比較您的食指和無名指,神經科學家可以判斷您是否比較會焦慮,或者您是否可能是一名優秀的運動員。

眾所周知,食指比無名指短的成年人意味著在子宮內時會接觸到更多的睾固酮

具有這種特徵的女性和男性——平均而言——能夠更好地解決成年後精神上要求很高的 3D 旋轉任務。作為一個群體,他們也有更好的身體和運動能力,但更容易患上過動症和妥瑞氏症。

為什麼會這樣呢?男孩和女孩都在子宮內接觸睾固酮。每個人都有不同濃度的男性和女性性激素。有些男人的睾固酮很多,有些人的睾固酮較少,這同樣適用於女性。接受大量產前睾固酮的女性成年後不需要太多睾固酮。

子宮內的睾固酮濃度會影響成年人的手指長度。

24個女人和一滴睾丸激素

“食指和無名指之間的關係特別證明你在子宮內接觸了多少睾固酮,”國家功能 MRI 能力服務中心的醫生和研究員 Carl Pintzka 說。

在 NTNU 的博士論文中,Pintzka 研究了女性和男性的大腦功能有何不同。作為這項研究的一部分,他測試了一個關於手指長度的重要性和大腦如何工作的既定理論。

他測量了 42 名女性的手指長度,並給其中一半人滴了一滴睾固酮。另一半被給予安慰劑。之後,婦女們被指派去解決各種腦力任務。

短食指,更多的睾固酮

“然後我們可以研究睾固酮如何影響健康女性在子宮內和成年期的不同能力,”Pintzka 說。

與無名指相比,食指相對較短證明一個人在子宮內接觸了大量的睾固酮,而食指相對較長則在子宮內接觸到的睾固酮較少。

“這種關係背後的一個機制是子宮內不同手指其雌激素和睾固酮受體密度的差異。這種關係也被證明在出生後保持相對穩定,這意味著嚴格地決定這個比例的是胎兒賀爾蒙平衡,”平茨卡說。

更多的睾固酮,更好的地方感

人類食指和無名指之間的關係與成年後的各種能力有關。

“已經發現對各種身體和運動能力的影響最大,在這些評估項目中,高濃度的產前睾固酮始終與更好的能力相關,”Pintzka 說。“除此之外,我們還發現了許多不確定的結果,但一個普遍的特徵是,高水平的睾固酮通常與男性通常表現更好的任務的卓越能力相關,例如方向感等各種空間任務,”他補充道。

相反,低濃度的睾固酮與更好的語言記憶任務能力相關,例如記住單詞列表。胎兒荷爾蒙平衡也可能影響患各種腦相關疾病的風險。

......但也有更多的注意力不足過動症和自閉症

Pintzka 說,研究證實,子宮內睾固酮濃度高與罹患男性更常見的疾病的風險增加有關,例如過動症、妥瑞症和自閉症。低濃度的睾固酮與罹患女性更常見的疾病(如焦慮和憂鬱)的風險增加有關。

他的研究主要涉及研究睾固酮如何影響女性的不同空間能力。這些女性被要求在一個虛擬迷宮中找出路,並在心理上旋轉不同的 3D 物體。

需要更多的研究 根據 Pintzka 的說法,研究結果證實睾固酮濃度高對子宮內空間能力有積極影響的趨勢。他認為,一項更大的研究將能夠顯示出顯著的相關性。此外,研究結果發現這些激素濃度影響不只在子宮內,直至成年期都很重要。

換句話說,目前還不能得出明確的結論。Pintzka 沒有發現產前荷爾蒙對研究參與者在虛擬迷宮中方向感的能力產生影響。

“在心理旋轉任務中得分最高的女性在出生前和成年後的睾固酮濃度都很高,而得分最差的女性在這兩項任務中的濃度都較低,”Pintzka 說。

參考文獻:

  1. Carl W.S. Pintzka, Hallvard R. Evensmoen, Hanne Lehn, Asta K. Håberg. Changes in spatial cognition and brain activity after a single dose of testosterone in healthy womenBehavioural Brain Research, 2016; 298: 78 DOI: 10.1016/j.bbr.2015.10.056

 

 

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哥倫比亞研究人員與香港大學科學家合作的一項新研究增加了更多證據證實 Omicron 變異株 可以逃避疫苗和自然感染賦予的免疫保護,並證實需要新的疫苗和治療方法來預測病毒如何可能快速進化。

該研究由醫學博士 David Ho 領導,他是 Aaron Diamond 愛滋病研究中心的主任,也是哥倫比亞大學瓦格洛斯內科和外科醫生學院的 Clyde'56 和 Helen Wu 醫學教授。研究結果發表在《自然》期刊上

 Omicron 變異株的一個顯著特徵是病毒刺突蛋白的驚人變化數量,這可能對當前疫苗和治療性抗體的有效性構成威脅。

疫苗抗體對 omicron 的中和作用大幅下降

這項新研究測試了疫苗接種產生的抗體在實驗室分析中中和 Omicron 變異株的能力,這些實驗室分析將抗體與活病毒和實驗室構建的假病毒相結合,以模擬 omicron的感染。

與原來病毒株相比,使用四種最廣泛使用的疫苗(Moderna、輝瑞、阿斯利康、強生)中的任何一種進行雙重接種的人的抗體在中和 Omicron 變異株 的效果明顯較差。來自先前感染者的抗體甚至更不可能中和 omicron。

接受了兩種 mRNA 疫苗中任何一種的加強注射的個體可能會得到更好的保護,儘管即使他們的抗體也表現出對 omicron 的中和活性減弱​​。

新的結果證實,以前感染過的人和完全接種過疫苗的人都有感染 Omicron 變異株 的風險,”Ho 說。“即使是第三次加強注射也可能無法充分防止 omicron 感染,但仍然建議接種,因為您仍然會從中獲得一些免疫力中而受益。”

結果與其他中和研究以及來自南非和英國的早期流行病學數據一致,這些數據證實兩劑的疫苗對有症狀 Omicron 變異株的功效顯著降低。

大多數單克隆抗體無法中和 omicron

在感染過程的早期給藥時,單克隆抗體可以防止許多人患上嚴重的 COVID。但這項新研究發現,目前使用的所有療法和大多數正在開發的療法對 omicron 變種病毒的效果要差得多,如果它們真的有效的話。

在單克隆抗體的中和研究中,只有一種(中國批准的 Brii198)對 omicron 保持顯著的活性。omicron 的一種次變種病毒完全抵抗當今臨床使用的所有抗體。作者指出,omicron 現在是科學家所見過的最完整的中和“逃脫者”。

在這項研究中,Ho 的實驗室還在 omicron 中發現了四個新的刺突突變,這些突變有助於病毒逃避抗體。在研發新方法以對抗新變種病毒應先被告知此訊息。

 

未來發展方向

 

何建議科學家需要開發疫苗和治療方法,以更好地預測病毒的進化方式。

 

認為 SARS-CoV-2 現在距離完全抵抗當前抗體僅一兩個突變並不太牽強,無論是用作治療的單克隆抗體,還是通過疫苗接種或感染先前變體產生的抗體, ”何說。

參考文獻:

  1. Sandile Cele, Laurelle Jackson, David S. Khoury, Khadija Khan, Thandeka Moyo-Gwete, Houriiyah Tegally, James Emmanuel San, Deborah Cromer, Cathrine Scheepers, Daniel Amoako, Farina Karim, Mallory Bernstein, Gila Lustig, Derseree Archary, Muneerah Smith, Yashica Ganga, Zesuliwe Jule, Kajal Reedoy, Shi-Hsia Hwa, Jennifer Giandhari, Jonathan M. Blackburn, Bernadett I. Gosnell, Salim S. Abdool Karim, Willem Hanekom, Network for Genomic Surveillance in, COMMIT-KZN Team, Anne von Gottberg, Jinal Bhiman, Richard J. Lessells, Mahomed-Yunus S. Moosa, Miles P. Davenport, Tulio de Oliveira, Penny L. Moore, Alex Sigal. Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralizationNature, 2021; DOI: 10.1038/d41586-021-03824-5

 

 英國受到 Omicron 變異株席捲,正迎接一個灰暗的新年,但科學家們樂觀地認為,儘管感染人數很高,但 Omicron 變異株可能是病毒正在失去效力的跡象,因此英國專家預測,Omicron 可能是新冠肺炎轉變為普通感冒的信號。

 

英國平安夜當日新增 12 萬的確診案例,而且英格蘭有 9 成都是感染 Omicron 變異株,使得英國又一次迎接一個灰暗的新年,因為今年聖誕節和去年聖誕節有著驚人的相似,確診案例都在幾週內飆升,但今年的住院和死亡人數很低,研究表明,Omicron 相較其他變異株似乎沒那麼嚴重。

 

科學家們普遍將研究結果視為好消息,但也建議謹慎行事,因為每日新冠肺炎的確診數仍在上升,統計上週英國就有 170 萬人感染新冠肺炎,只是多數新增病例都是年輕人,所以就有研究人員警告,若 Omicron 開始影響年紀大的族群,那住院人數可能會大幅增加,但仍在觀察中。

 

科學家們認為,現在有證據表明這個想法可能正確,尤其最近在蘇格蘭、英格蘭和南非的研究都指向這個方向,英國萊斯特大學病毒學家朱利安·唐(Julian Tang)表示,直覺認為這種變異株是病毒適應人體,以產生輕微症狀的第一步

 

朱利安·唐(Julian Tang)指出,從某種意義來說,若 Omicron 以一種輕微症狀的方式感染人類,那對病毒非常有利,因為確診的症狀變得減輕,更有利於病毒廣泛地進行傳播,並擴散到整個社會之中。

 

英國衛生官員預測,新冠肺炎最終可能變得像流感,而且只需要一種新的疫苗來應對每年出現的新變異株,但是英國倫敦大學衛生與熱帶醫學院新興傳染病學教授希柏德(Martin Hibberd)認為, 現在的新冠肺炎更像是普通感冒一樣。

 

希柏德(Martin Hibberd)指出,新冠肺炎不會每年都以新變異株的形式出現,人們在冬天感冒的原因是對新冠病毒的免疫力不會持續很長時間,而這種病毒似乎更類似於引起普通感冒的病毒,換句話說,人們可能仍然需要考慮每年接種疫苗來預防新冠肺炎,因為免疫力總是會下降。

 

朱利安·唐(Julian Tang)補充,這並不意味著人們將在未來五年內面臨「厄運和悲觀」,而是病毒很快就會從大流行毒株中進化出來,變得更溫和、更容易傳播,以至於人們可能只需要考慮為免疫力較弱的族群接種疫苗。

原文報導來源:https://www.theguardian.com/world/2021/dec/26/omicron-bleak-new-year-or-beginning-of-the-end-for-the-pandemic

鄭醫師補充:

一年前,就有專家預測新冠病毒流行最終會流感化,看來這樣的趨勢在這一波 Omicron 變異株的大幅傳播獲得證實,因此新冠疫苗此刻的施打的目標,不應被視為預防感染,而是重症與死亡風險的降低,如同流感疫苗一般。在國外,這一波 Omicron 變異株的感染,絕大部分都是輕症或是無症狀,與流感的傳播近似,接下來到底是新冠病毒流行的尾聲或是其他演變?相信很快答案就會浮現。

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【111年元月休診公告】

 

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預祝大家元旦佳節愉快!!

 

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根據即將發表於2022年The Journal of Nutritional Biochemistry期刊的最新研究發現,長期補充 NMN(一種 NAD+ 前體)過改善線粒體功能和緩解衰老顯著減緩小鼠生殖衰老 [1]。

生殖衰老影響女性生命的早期,但與其他類型的衰老一樣,這種衰老直到最近才被認為是正常的,並且沒有認真嘗試過抵抗它。其表現包括卵泡數量和品質降低[2]、卵巢萎縮和內分泌功能改變。眾所周知,與卵巢衰老相關的荷爾蒙變化會增加其他健康問題的風險,包括心血管疾病、骨質疏鬆症和憂鬱症由於其在化療和放療患者中發病較早,因此還應解決生殖衰老問題 [3]。

NMN 重拳出擊

NMN 是 NAD+ 的前體,NAD+ 是一種重要的分子,透過傳輸電子促進細胞內的化學反應。NAD+ 隨著年齡的增長而下降,這種下降被認為是進一步老化的主要原因NAD+ 對線粒體健康尤為重要。由於越來越多的證據發現線粒體功能障礙可能是卵巢衰老的原因,一組研究人員開始確定長期補充 NMN 是否可以減緩小鼠卵巢衰老。 

一組 40 周大的雌性小鼠(類似於人類 38-40 歲)開始接受中等劑量的 NMN,另一組作為對照。實驗在小鼠 60 週齡時結束。此外,還檢查了其他年齡的小鼠以進行比較。

首先,研究人員確定長期補充 NMN 不會對小鼠造成明顯的毒性。此外,該療法具有廣泛的抗衰老和抗發炎作用,可改善多個器官(心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、胃和腸)的組織結構。 

 

為了研究卵巢衰老,研究人員從發情週期開始,這是大多數雌性哺乳動物中發生的生殖週期。人類和其他一些靈長類動物的月經週期缺乏排卵的外部跡象。雌性小鼠的生殖健康與規律的發情週期有關,但隨著年齡的增長,它們變得越來越不規律。到 60 週齡時,未接受治療的小鼠中沒有一隻表現出任何正常的發情週期,而三分之一的接受治療的小鼠則表現出任何正常的動情週期。

 

女性的生殖衰老也伴隨著內分泌功能的變化,尤其是雌激素濃度的下降。在這項研究中,NMN 補充劑顯著增加了雌激素的濃度,幾乎達到了在 12 週齡小鼠中觀察到的高峰濃度。

 

最大的問題是,NMN 治療如何影響濾泡生成?在 40 周大的小鼠中,濾泡數量從 12 週觀察到的高峰值大幅下降。也檢測到卵巢結構的退化。研究人員說,“40 週齡小鼠的卵巢進入了衰老狀態”。 

 

在 60 週齡接受治療的小鼠中,處於不同成熟階段的濾泡數量是未接受治療的小鼠的數倍。卵巢濾泡必須經歷這些階段才能將卵母細胞釋放到輸卵管中。在這樣的釋放之後,在卵泡所在的位置形成了一塊稱為黃體的細胞。當沒有濾泡達到成熟狀態並且沒有排卵發生時,卵巢完全衰老——這正是研究人員在未經治療的 60 週齡小鼠中檢測到的。相比之下,在 60 週齡的治療組中,同時觀察到成熟的卵母細胞和黃體,這使研究人員相信這些老年小鼠可能已經排卵。

 

衰老的常見機制

 

由於衰老伴隨著細胞衰老的增加,研究人員測試了蛋白質 p16,這是一種流行的老化標誌物。雖然未經治療的小鼠卵巢中的 p16 濃度在 40 至 60 週齡之間飆升,說明與衰老相關的快速衰老,但 NMN 在很大程度上緩解了這個問題。

 

為了測試線粒體功能的動力學,研究人員使用了線粒體相關蛋白 PGC-1α。在 40 至 60 週齡之間,未經治療的小鼠中其濃度顯著下降,證實線粒體功能障礙增加,而在治療組中,它們的濃度仍然很高。

 

先前的研究證實,NMN 會增加自體吞噬(autophagy)——一種允許細胞處理各種類型細胞垃圾的自我清理 [4]。自體吞噬的下降與衰老有關。為了了解卵巢功能的增加是否與自體吞噬有​​關,研究人員分析了卵巢中兩種自體吞噬標誌物——蛋白質 LC3B 和 LAMP-1——的濃度,果然,老小鼠這些標誌物在接受治療的 60 週內濃度更高。

 

結論

 

生殖衰老越來越多地被認為是一個治療目標。這項研究支持這樣一種假設,即卵巢衰老是由與其他器官相同的一些機制(細胞衰老、線粒體功能下降和自體吞噬)驅動的,並且可能對已知可緩解衰老的這些方面的治療產生反應。像最近的其他一些研究一樣,這項研究證實,長期補充 NAD+ 前體比短期服用效果更好

 

參考文獻:

[1] Huang, P., Zhou, Y., Tang, W., Ren, C., Jiang, A., Wang, X., … & Gong, A. (2022). Long-term treatment of Nicotinamide mononucleotide improved age-related diminished ovary reserve through enhancing the mitophagy level of granulosa cells in mice. The Journal of Nutritional Biochemistry, 101, 108911.

 

[2] Vollenhoven, B., & Hunt, S. (2018). Ovarian ageing and the impact on female fertility. F1000Research, 7.

 

[3] Letourneau, J., Chan, S. W., & Rosen, M. P. (2013, November). Accelerating ovarian age: cancer treatment in the premenopausal woman. In Seminars in reproductive medicine (Vol. 31, No. 06, pp. 462-468). Thieme Medical Publishers.

 

[4] Yamamoto, T., Byun, J., Zhai, P., Ikeda, Y., Oka, S., & Sadoshima, J. (2014). Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion. PloS one, 9(6), e98972.

 

 

 

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一個位於紐約的多機構研究小組在多發性硬化症 (multiple sclerosis,MS) 患者的腦脊液和血漿樣本中發現了三種由腸道細菌產生的高濃度有毒代謝物。發表在《大腦》雜誌上的這一重要發現,進一步讓科學家們了解腸道細菌如何透過產生對神經細胞有毒的化合物來影響神經系統疾病的進程。

先前發表的證據支持這樣一種觀點,即腸道微生物群(生活在人類腸道中的生物群落)的失衡可能是一系列神經系統疾病的根源。研究人員還發現,與健康個體相比,MS 患者的某些腸道細菌不是過多,就是過少,但尚不清楚這些微生物如何與大腦交流並影響神經退化性疾​​病的進程。

“我們的研究結果發現,MS 患者的腸道細菌會產生大量對甲酚硫酸鹽、吲哚酚硫酸鹽和 N-苯基乙酰谷氨酰胺( p-cresol-sulfate, indoxyl-sulfate and N-phenylacetylglutamine),並將其釋放到血液中,並最終到達腦脊液,”其中之一的 Hye-Jin Park 說。該研究的主要作者和紐約市立大學研究生中心(CUNY ASRC)高級科學研究中心神經科學計劃的研究助理“一旦到達那裡,這些有毒代謝物就會浸潤大腦和脊髓,並可能破壞保護神經的髓鞘。”

在這項研究中,研究小組從紐約東北部多發性硬化症中心的志願者身上獲取了血液和腦脊液樣本。在用富馬酸二甲酯 ( dimethyl fumarate簡稱DMF) 改善疾病治療之前和之後從患者身上採集樣本,據報導,該療法對重塑 MS 患者的腸道微生物群具有深遠的影響分析的數據使研究人員能夠確定與健康個體相比,未接受 DMF 治療的 MS 患者中三種有毒代謝物的過多。他們還注意到用 DMF 處理後有毒代謝物減少。

“這些有毒代謝物的高濃度存在也與 MS 患者神經變性的生物標誌物有關,以及損害實驗室培養細胞神經元功能的能力,”該研究的主要作者兼助理教授 Achilles Ntranos 說。西奈山伊坎醫學院的神經科,從 MS 患者那裡收集了第二組樣本。

這是一個令人興奮且意義重大的發現,”該研究的主要研究者、紐約市立大學 ASRC 神經科學計劃的創始主任 Patrizia Casaccia 說。“這項工作不僅加深了我們對腸腦溝通在神經退行性疾​​病進展中的作用的理解,而且還為開發新的 MS 療法提供了潛在的代謝標靶。”

鄭醫師補充:

DMF 用於治療乾癬,可作為與相關化合物 (Fumaderm) 混合的口服製劑;在英國,它是一種純口服製劑 (Skilarence)。它也可在美國作為口服製劑 (Tecfidera) 獲得,用於治療成人復發性多發性硬化症。DMF 主要活性被認為是免疫調節,導致 T 輔助細胞 (Th) 從 Th1 和 Th17 轉變為 Th2 表型。通過誘導促凋亡事件、抑制角質形成細胞增殖、減少粘附分子的表達和減少乾癬病斑塊內的發炎浸潤來減少發炎細胞因子的產生。

近幾年,關於腸道菌叢失衡與大腦退化性的疾病(不只是多發性硬化症,甚至是巴金森氏症或失智症等)的相關研究有諸多研究證實,而預防及治療若能從腸道菌叢失衡的矯正著手,會比現行的支持療法效率好上許多。期待腸腦軸的研究能幫助可能或是已經罹患神經退化及患者得到更大的預防或是改善效果。

參考文獻:

 

  1. Achilles Ntranos, Hye-Jin Park, Maureen Wentling, Vladimir Tolstikov, Mario Amatruda, Benjamin Inbar, Seunghee Kim-Schulze, Carol Frazier, Judy Button, Michael A Kiebish, Fred Lublin, Keith Edwards, Patrizia Casaccia. Bacterial neurotoxic metabolites in multiple sclerosis cerebrospinal fluid and plasmaBrain, 2021; DOI: 10.1093/brain/awab320

 

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華盛頓州立大學科學家的新研究表明,將大麻與其他藥物一起使用可能會帶來有害的藥物相互作用的重大風險。

研究人員研究了大麻素(cannabinoids)——在大麻植物中發現的一組物質——以及它們在大麻使用者血液中發現的主要代謝物,發現它們干擾了兩個酶家族,這些酶有助於代謝各種處方藥的條件。結果,藥物的正面作用可能會降低,或者它們的負面作用可能會隨著體內積聚過多而增加,從而導致意想不到的副作用,例如毒性或意外過量服用

雖然需要做更多的研究,但作者表示,這些研究的一個早期結論是,在將大麻與其他處方藥一起使用時要小心

“當患者使用大麻素時,醫生需要意識到毒性或缺乏反應的可能性,”論文的資深作者、波音公司傑出的製藥科學教授菲利普·拉扎勒斯說。“如果你年輕健康,偶爾吸食大麻是一回事,但對於使用藥物的老年人來說,服用 CBD 或藥用大麻可能會對他們的治療產生負面影響。”

發表在《藥物代謝與處置》期刊上的兩項研究中描述了這一發現。一項研究側重於稱為細胞色素 P450 (cytochrome P450s,簡稱CYP) 的酶家族,而另一項研究則著眼於另一個酶家族 UDP-葡萄醣醛酸轉移酶 (glucuronosyltransferasesUGT)。這兩個酶家族共同幫助代謝和消除體內 70% 以上的最常用藥物。

雖然之前針對大麻素引起的潛在藥物相互作用的研究有限,但這項新研究首次全面了解了三種最豐富的大麻素——四氫大麻酚 (THC)、大麻二酚 (CBD) 和大麻酚 (CBN) 之間的相互作用。 ) -- 以及它們的代謝物和所有主要的 CYP 酶。這也是第一個專門尋找這些大麻素和 UGT 酶之間相互作用的已知研究。

“大麻素只在你體內停留大約 30 分鐘,然後它們就會迅速分解,”第一作者、華盛頓州立大學藥學與製藥科學學院的研究生 Shamema Nasrin 說。“該過程產生的代謝物在您體內停留的時間更長——長達 14 天——並且濃度高於大麻素,並且在之前的研究中被忽視,這就是為什麼我們認為我們也應該關注這些。 ”

研究人員使用操縱的人類腎臟細胞,使他們能夠一次觀察一種酶,並在存在許多這些酶的人類肝臟和腎臟樣本中驗證了他們的結果。他們發現大麻素和主要的 THC 代謝物強烈抑制了幾種 CYP 酶。一個重要的發現是,最豐富的 THC 代謝物之一,稱為 THC-COO-Gluc - 之前沒有在這方面進行過研究 - 似乎在抑制肝臟中的幾種關鍵酶方面發揮著重要作用。查看 UGT 酶家族,研究人員發現所有三種大麻素,尤其是 CBD,都抑制了肝臟中存在的兩種主要 UGT 酶。還發現 CBD 可以阻斷三種酶,這些酶約佔腎臟 UGT 代謝的 95%,

如果您患有腎臟疾病,或者您正在服用一種或多種主要通過腎臟代謝的藥物,並且您還吸食大麻,那麼您可能會抑制正常的腎功能,並且可能對您產生長期影響,”拉撒路說。

Nasrin 補充說,CBD 和 UGT 酶之間的這些相互作用可能會抑制急性腎病或腎癌患者的腎功能,這些患者可能正在使用 CBD 來治療疼痛或試圖減少抗癌藥物的副作用

服用 CBD 或大麻可能會減輕你的疼痛,但可能會使你服用的另一種藥物毒性更大,而毒性的增加可能意味著你不能繼續服用這種藥物,”納斯林說。“因此,抗癌藥物可能會產生嚴重的後果,這只是可能受到我們所看到的大麻素-酶相互作用影響的眾多藥物中的一個例子。”

鄭醫師補充:

隨著醫用大麻在國外的應用,在門診也不時會被問到到底醫用大麻安不安全?除卻成癮性的顧慮外,這篇研究報導嚴正提醒大眾:因大麻素及代謝物在體內停留時間久,且會干擾體內肝腎的最主要的藥物代謝分解脢,導致原本沒有毒性的藥物因代謝分解受阻而濃度過量,容易有藥物過量中毒的風險,而且也可能會傷肝腎,因此潛藏健康風險不小,一般大眾甚至是專業人員,往往因不了解而長期使用大麻素或醫用大麻來緩解疾病不適或疼痛感,卻反而身陷大麻抑制肝腎藥物分解代謝酶導致藥物中毒甚至危及肝腎,因此不管是大麻素或者是醫用大麻在臨床上的使用及建議,可能都要更保守謹慎。

參考文獻:

 

  1. Shamema Nasrin, Christy J.W. Watson, Yadira X Perez-Paramo, Philip Lazarus. Cannabinoid Metabolites as Inhibitors of Major Hepatic CYP450 Enzymes, with Implications for Cannabis-Drug InteractionsDrug Metabolism and Disposition, 2021; 49 (12): 1070 DOI: 10.1124/dmd.121.000442
  2. Shamema Nasrin, Christy J. W. Watson, Keti Bardhi, Gabriela Fort, Gang Chen, Philip Lazarus. Inhibition of UDP-Glucuronosyltransferase Enzymes by Major Cannabinoids and Their MetabolitesDrug Metabolism and Disposition, 2021; 49 (12): 1081 DOI: 10.1124/dmd.121.000530

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發表在《美國國家科學院院刊》上的新研究證實,檢查嚴重思覺失調症患者的基因突變可以提高檢測與疾病相關的罕見遺傳變異的能力。該研究在哥倫比亞大學歐文醫學中心進行,由現任貝勒醫學院分子和人類遺傳學、精神病學和行為科學助理教授 Anthony Zoghbi 博士領導。

思覺失調症患者俱有多種可觀察到的症狀。在這項研究中,研究人員專注於該範圍的極端——一組 112 名患有嚴重、極難治療的思覺失調症患者,他們需要在紐約州住院設施長期住院治療。

“假設是這些患者可能有更高的致病突變患病率,因為他們患有如此嚴重的疾病,這就是我們最終看到的,”該研究的通訊作者 Zoghbi 和 Beth K 說。 Stuart C. Yudofsky 貝勒的學者。

Zoghbi 和他的團隊檢查了一組“不耐受”基因的突變,這些基因在健康的普通人群中很少發生突變。他們進行了基因測序,並檢查了影響基因功能的罕見、破壞性變異的負擔,分為三組:嚴重思覺失調症患者、典型思覺失調症患者和健康個體對照組。

超過 48% 的極難治療思覺失調症患者至少攜帶一種罕見的、破壞性的變異,而典型思覺失調症患者的這一比例約為 30%,對照組為 25%。與典型思覺失調症患者相比,重度思覺失調症患者檢視先前與思覺失調症相關的基因中也具有更高的變異負荷。

“我們認為,這種研究方法可能是一種新範式,通過關注受疾病嚴重影響的個體,試圖了解如何豐富精神疾病中的遺傳信號,”Zoghbi 說,他也是精神病學的負責人。貝勒醫學院 Menninger 精神病學和行為科學系遺傳學博士。

識別嚴重思覺失調症患者的罕見變異風險因素可以更好地了解預後和治療阻抗,並為受這種疾病影響的家庭提供更多的遺傳諮詢機會。Zoghbi 說,這項研究也可能為未來針對與思覺失調症相關的基因突變的療法研究奠定基礎。

“我們希望這項研究能夠為這些因病情嚴重而經常被排除在前沿研究之外的患者帶來光明和關注,”佐格比說。

鄭醫師補充:

在思覺失調症的臨床治療與觀察研究中,患者彼此的疾病嚴重度表現與預後功能表現相差甚大,過去沒有客觀臨床檢查或是數據可以參考,所幸,近幾十年牽涉基因的臨床研究大大突破精神疾病的盲點,而在嚴重的思覺失調症患者,常可見家族遺傳的關聯,基因變異的證據正是其中關鍵。

透過基因檢測了解特定精神疾病相關的基因位點是否存在變異,在臨床上,已經有相關實驗室及廠商能提供基因檢測的結果,藉以推估各項疾病風險高低,因此客製化醫療檢查或評估中,基因檢測具不可或缺的重要性。不同基因位點變異對於疾病的發生率及嚴重性有極大差異,如有患者或者是當事人想透過基因檢測預估未來相關疾病風險,都不妨藉由基因檢測的結果來深入了解。

不管是遺傳風險或者是疾病風險管控,基因位點變異與疾病的相關性,值得更多臨床研究與實務能量的灌注,也期待基因學的研究能為預防醫學及疾病治療帶來更多的公衛疾病風險預防與臨床治療的加分。

參考文獻:

 

  1. Anthony W. Zoghbi, Ryan S. Dhindsa, Terry E. Goldberg, Aydan Mehralizade, Joshua E. Motelow, Xinchen Wang, Anna Alkelai, Matthew B. Harms, Jeffrey A. Lieberman, Sander Markx, David B. Goldstein. High-impact rare genetic variants in severe schizophreniaProceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (51): e2112560118 DOI: 10.1073/pnas.2112560118

 

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