日本名古屋大學的一個團隊使用藥物法舒地爾(Fasudil )來逆轉與思覺失調症相關的兩種常見症狀：錐體神經元(pyramidal neurons)密度降低和與甲基安非他命治療相關的認知功能障礙。他們的發現發表在《藥理學研究》上，為治療思覺失調症患者提出了新的治療方法。
人們普遍認為遺傳體質性與思覺失調症的發展有關。所涉及的關鍵遺傳因素之一是拷貝數變異，這是一種遺傳特徵，其中人們具有不同數量的特定基因。特別是，ARHGAP10 基因拷貝數的變異(copy-number variation)與思覺失調症的症狀有關。
ARHGAP10 編碼一種參與 Rho GTPase 酶家族調節的蛋白質。在這些 Rho GTPase 家族成員中，一些報告表明 RhoA 與思覺失調症有關。在目前的研究中，該小組推測 RhoA 的一些下游因素可能是治療目標。他們將 Rho 相關激酶 (Rho-associated kinase，簡稱ROCK) 確定為潛在的治療靶點，因為 RhoA/ROCK 信號通路的活化會刺激許多思覺失調症的危險因素。
當培育出 ARHGAP10 基因突變的小鼠模型時，它們會表現出與人類思覺失調症患者相似的症狀。症狀包括脊柱密度改變、甲基安非他命誘導的認知功能障礙和 RhoA/ROCK 信號活化。
“ROCK 信號促進脊柱收縮和不穩定，”名古屋大學醫學研究生院的首席研究員 Rinako Tanaka 說。“這很重要，因為認知障礙，例如思覺失調症已知與脊柱形態有關。”
由名古屋大學醫學研究生院領導的團隊與藤田保健大學合作，使用法舒地爾(Fasudil )抑制 ARHGAP10 基因突變模型小鼠的 ROCK，以觀察這是否能改善症狀。他們發現治療恢復了內側前額葉皮層中錐體神經元的密度，這是大腦中與注意力和長期記憶相關的部分。結果，用該藥物治療的患有甲基安非他命引起的認知障礙的小鼠在視覺辨別測試中也表現更好。
“我們的研究結果證明了 ROCK 如何導致脊柱形態的神經病理學變化以及 ARHGAP10 基因中與思覺失調症相關的突變引起的對甲基安非他命的認知脆弱性，”田中說。“靶向 Rho 激酶信號可能為思覺失調症患者的治療提供新的治療方法，包括那些具有 ARHGAP10 基因突變的患者。Rho 激酶抑制劑，如法舒地爾，或 Rho 激酶的下游抑制劑可能是未來思覺失調症的治療藥物。”
鄭醫師補充:
Fasudil 不是抗精神病藥物，而 是一種有效的Rho酶抑制劑和血管擴張劑。自被發現以來，它已被用於治療通常由蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣，以及改善中風患者的認知能力下降。已發現它對治療非動脈高壓有效。已經證明，法舒地爾可以改善正常小鼠的記憶力，確定該藥物可治療與年老相關的神經退化性記憶力喪失。
參考文獻:
- Rinako Tanaka, Jingzhu Liao, Kazuhiro Hada, Daisuke Mori, Taku Nagai, Tetsuo Matsuzaki, Toshitaka Nabeshima, Kozo Kaibuchi, Norio Ozaki, Hiroyuki Mizoguchi, Kiyofumi Yamada. Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of the Arhgap10 gene. Pharmacological Research, 2023; 187: 106589 DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589
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