2018年6月25日 下午1:53

根據此前的研究顯示，到2030年，全球預計阿茲海默病患病人數將超過7000萬人，治療花費將高達2兆美元，但我們仍然不清楚，所有的因素到底是怎樣相互作用才使它發作。

長久以來，阿茲海默都折磨著全人類的身心，而科學家們也一直沒有攻破阿茲海默症的真實病因。其實，關於阿茲海默症為何會發作，科學界一直有一個比較冷門的理論：這種神祕的疾病是由潛在的病毒引起的。就在本週星期四，發表在神經領域權威期刊《Neuron》的一篇文章則為這個理論提供了支援，並有望成為已經頗為吃力的阿茨海默治療藥物研發新突破口。不僅如此，根據此次的發現，某些病毒不僅僅是在患有阿茲海默症病患的大腦中出現的機率更大，而且在導致一系列致命的神經退行性疾病（neurodegenerative disorder）的過程中扮演重要的角色。

冷門的理論 意外的發現

一開始，研究者們對證明所謂的阿茲海默症「病毒理論」到底是對是錯沒有興趣。但是，本次研究似乎無意觸碰到了這個理論。西奈山伊坎醫學院（Mount Sinai’s Icahn School of Medicine）的基因學助理教授、這篇論文的研究作者Joel Dudley表示，一切的發現都在意料之外。他甚至覺得，這個理論的存在讓這次研究結果更有說服力了。「當我看到這篇文章的時候，我非常高興，因為這又是一個支持阿茲海默症發作與微生物有一定關係的文章，而且這類文章現在越來越多了。」英國曼徹斯特大學榮譽退休的分子神經生物學教授Ruth Itzhaki如此評價。

從1991年開始，他就一直堅持病毒理論。他認為，過去大部分科學家總是以嘲諷或敵意的眼光看待自己一直堅持了幾十年的理論。Dudley說：「本來研究小組的的重點是尋找新的藥物靶標（drug targets），根本無意關注病毒與阿茲海默症的理論。但是，因為試驗需要以大量的資料為基礎，在分析資料的過程中，我們漸漸發現了病毒與神經疾病的特殊關係，於是修改了研究課題。」

在此次研究中，小組將死于阿茲海默症的病患大腦與正常死亡的人的大腦樣本進行比較。由於研究小組是「加速醫療合作-阿茨海默病（Accelerating Medicines Partnership-Alzheimer’s Disease）」財團的一員，所有的樣本資料都來自美國國立衛生研究所（National Institute of Health）三個規模較大的存儲有大腦資訊的資料庫，這使得他們能夠直接獲得原始的大腦基因組序列的資料。一般的實驗裡科學家們只能看到那些人類已經研究過的基因，但是此次正是因為獲得了大量的原始資料，Dudley研究小組才得以將那些已在大腦裡生活了一段時間的病毒基因重新排序、分析。

根據基因提供的資訊，研究小組在大腦樣本裡甄別出了好幾個不同種類的皰疹病毒（herpesviruses），而這些病毒在患阿茲海默症病人的大腦裡更常見。不僅如此，他們發現，在去世之前癡呆程度越是嚴重的患者大腦中，皰疹病毒的數量就越多。這很明顯暗示了病毒與腦神經疾病的發生密切相關。在所有被研究的病毒當中，有兩個病毒物種和阿茲海默症關聯最密切：人類皰疹病毒6A (HHV-6A) 和人類皰疹病毒7 (HHV-7)。

不過，Dudley一開始認為，這些發現僅僅只是一個開端。單單發現在患阿茲海默症病人大腦中病毒的數量非常大，這一結果並不能排除這些病毒只是過路者的可能性。於是Dudley開始了進一步的探索。他們用大腦樣本的資料創建了電腦模型，以便於觀察人腦自帶的基因和在人腦中被發現的病毒DNA／RNA如何互動。根據電腦模型顯示，HHV-6A和HHV-7基因會有規律地開啟和關閉人腦自帶的基因，而後者也會有規律地開啟和關閉前者。在那些受疾病影響的腦區（如海馬體），這類活動更是常見。Dudley評論說：「我們能夠看到，很有可能是這些病毒啟動了與阿茲海默症有關的基因，同時有意抑制了其他基因。所以我們推斷，這些病毒有可能是導致某人特別容易得阿爾茲海默症的環境因素。」

為什麼是這兩種病毒？

大部分人都在幼年的某一時間段時間感染HHV-6A和HHV-7病毒，其在兒童身上引起的常見症狀是輕微的玫瑰疹皮膚病。但是近年來，有人提出理論說，這些病毒可能導致了其他的神經系統疾病。比如，HHV-6似乎總是與一種名叫多發性硬化症的神經退行性疾病有關。一些科學家們認為，病毒在人體中某個地方休眠，只有在特定時段才會緩緩遷移然後悄悄地感染大腦或者神經系統。但是這其中一定有什麼東西在啟動病毒，比如壓力或者那些使得免疫系統衰弱的疾病。

接下來，一定還有別的東西使得人腦與這些病毒相互作用，朝著加速阿茲海默症發作的方向發展。舉個例子說，在病毒理論的首個提出者Itzhaki的研究中，他發現只有當患者攜帶APOE基因（本來就與阿茲海默症有關）的E-4變異體的時候，人們因受HSV-1病毒（單純皰疹病毒1，唇皰疹的罪魁禍手，也寫作HHV-1）感染而使得阿茲海默症的機率才會更大。但是，因為HHV分布非常廣泛（大概90%的美國人體內都帶有這種病毒）而HSV-1的分布程度卻一般（美國人中大約是54%，不過世界範圍大概67%），而且並不是每個人都患有阿茲海默症，因此病毒感染又被認為是導致阿茲海默症發作的一個非常小的因素。

而Dudley的研究則發現，HHV-6A和HHV-7病毒都與人腦中負責產生β-澱粉樣蛋白（beta-amyloid）的基因有互動，而β-澱粉樣蛋白錯誤折疊並沉積後形成異常斑塊，最終對阿茲海默症患者的大腦造成嚴重破壞。這項發現還鞏固了以前的一個理論：我們的內在免疫系統會在無意之間導致某些疾病的發作。Itzhaki也是這個理論的支持者之一，他解釋說，大腦會用β-澱粉樣蛋白來保護自己不受感染。那些最終患有阿茲海默症的人，其實是這套「保衛系統」出了問題。不過，大部分研究阿茲海默症是由病毒引起這一假說的科學家們，包括Itzhaki在內，主要的精力都是放在上文提到的HSV-1中。Itzhaki注意到，研究病毒可能間接導致了阿茲海默症的130篇文章中，只有幾篇將重點放在其他HHV上。Dudley的團隊的確發現了HSV-1與阿茲海默症之間有一些聯繫，但是這個聯繫不如HHV-6A和HH7和此病的聯繫那麼密切。

但Dudley認為，這一點並不說明HSV-1就與阿茲海默症的發作毫無關係。在解釋到為什麼其它HHV很少受人關注時，他說，HSV-1在血檢中通常都比較容易被識別到，於是那些依賴傳統辦法研究這一疾病的科學家們可能沒有想到其它HHV也與阿茲海默症有關。Dudley認為，大腦中可能存在更多的病毒甚至是細菌物種，這些微生物有可能會成為阿茲海默症等其他神經疾病的誘導因素。

根據此前的研究顯示，到2030年，全球預計阿茲海默病患病人數將超過7000萬人，治療花費將高達2兆美元，但我們仍然不清楚，所有的因素到底是怎樣相互作用才使它發作。不過，此次研究以及最近幾篇支援病毒假說的文章，都為如何研究這個疾病提供了思路，比如我們可以根據新提出的假說來設計實驗，甚至在將來可以嘗試抗病毒的治療方法。

當幾乎每一次阿茲海默症的臨床試驗都以慘敗告終的時候，提出新的治療方法迫在眉睫。針對此次研究，Dudley說：「人類可能就像一個生態系統一樣，裡面住著各種各樣的病毒基因，當然也少不了人類自帶的基因。這些基因或相互結合，或潛伏在深處，使得我們的身體成為無數不同種細胞的棲息地。這麼想想，還真是有一些讓人害怕。」

鄭醫師補充:

這篇報導內容很多，有耐心看完的人比例應該不高，我來幫大家做一個內容摘要:

阿茲海默症長期以來，一直未找到確切的病因，這篇研究報導提醒大家，單純皰疹病毒，尤其是人類皰疹病毒6A (HHV-6A) 和人類皰疹病毒7 (HHV-7)。

這些可能致病的病毒在人體中某個地方休眠，只有在特定時段才會緩緩遷移然後悄悄地感染大腦或者神經系統。但是這其中一定有什麼東西在啟動病毒，比如壓力或者那些使得免疫系統衰弱的疾病。

當患者攜帶APOE基因（本來就與阿爾茲海默症有關）的E-4變異體的時候，人們因受HSV-1病毒（單純皰疹病毒1，唇皰疹的罪魁禍手，也寫作HHV-1）感染而使得阿茲海默症的機率才會更大。APOE基因的E-4變異基因可以檢測。

HHV-6A和HHV-7病毒都與人腦中負責產生β-澱粉樣蛋白（beta-amyloid）的基因有互動，而β-澱粉樣蛋白錯誤折疊並沉積後形成異常斑塊，最終對阿茲海默症患者的大腦造成嚴重破壞。這項發現還鞏固了以前的一個理論：我們的內在免疫系統會在無意之間導致某些疾病的發作。Itzhaki也是這個理論的支持者之一，他解釋說，大腦會用β-澱粉樣蛋白來保護自己不受感染。那些最終患有阿茲海默症的人，其實是這套「保衛系統」出了問題。

單純皰疹病毒很多人倍感染過，但如果體質是APOE基因的人，得阿茲海默症危險性提高，如何降低身體壓力，避免身體長期慢性發炎，讓免疫調控不至於失衡，將是預防阿茲海默症的重要關鍵。

參考文獻:

Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.05.023

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30421-5