今天發表在《自然通訊》上的一項新研究為 APOE 亞型如何對阿茲海默症中的人類小膠質細胞功能產生不同的影響提供了線索。這項研究由倫敦國王學院英國失智症研究所和基礎與臨床神經科學系的 Sarah Marzi 博士和 Kitty Murphy 博士領導,強調了根據 APOE 基因型採取新的針對性干預措施的必要性。
阿茲海默症是英國最常見的癡呆症原因,每 14 名 65 歲以上的人中就有 1 名患有此病。阿茲海默症的病理特徵是蛋白質以澱粉樣斑塊和 tau 纏結的形式累積。
載脂蛋白E(APOE)基因是阿茲海默症的主要遺傳風險因子。 APOE 蛋白有三種不同版本:APOE2、APOE3 和 APOE4。雖然 APOE4 會增加阿茲海默症的風險,但 APOE2 的風險較低。然而,這些亞型如何導致截然不同的風險狀況尚不清楚。
在這項研究中,研究人員觀察了小膠質細胞中的 APOE,小膠質細胞是大腦的免疫細胞,已知在阿茲海默症中發揮作用。由於 APOE 的三個版本在演化上是人類獨有的,因此無法在小鼠大腦中直接研究它們,這對在實驗室環境中研究它們構成了挑戰。
為了克服這個問題,研究人員開發了一種人類「異種移植模型」。在這裡,人類小膠質細胞由幹細胞培養而成,經過操控以表達不同的 APOE 版本,然後移植到已經出現澱粉樣斑塊堆積的小鼠大腦中。然後分離小膠質細胞並分析其基因表現(使用稱為轉錄組學的技術)和染色質可及性(DNA對於基因表現的可及性)。
研究人員發現小膠質細胞的轉錄組和染色質景觀發生了廣泛的變化,依賴所表達的 APOE 亞型。比較 APOE2 和 APOE4 小膠質細胞時觀察到最大的差異。
在 APOE4 小膠質細胞中,研究人員發現參與免疫調節的訊號分子細胞因子的產生增加。他們也觀察到小膠質細胞遷移和轉變為保護狀態的能力下降。此外,小膠質細胞的吞噬作用(消化和清除碎片和病原體等顆粒的過程)的效率也降低了。
相反,APOE2 小膠質細胞表現出增加小膠質細胞增殖和遷移的各種基因表現增加,以及發炎免疫反應降低。此外,APOE2 小膠質細胞表現出維生素 D 受體的 DNA 結合增加。維生素 D 含量低與阿茲海默症發生率較高有關。
研究強調,不同 APOE 版本的小膠質細胞對澱粉樣蛋白病理的反應有顯著差異。這項發現強調,考慮遺傳風險因子和小膠質細胞狀態之間的相互作用對於疾病進展至關重要。該研究還強調了維生素 D 受體的潛在作用,為治療探索提供了新的途徑。
倫敦國王學院神經科學高級講師、研究的主要作者莎拉·馬爾齊博士表示:「我們的研究結果強調,影響阿茲海默症小膠質細胞反應的遺傳、表觀遺傳和環境因素之間存在複雜的相互作用。我們在比較表達同一基因不同亞型的小膠質細胞時發現了顯著差異。 我們的研究發現,表達風險增加的APOE4變異型的小膠質細胞,在啟動保護性小膠質細胞功能方面,效果不如預期,這些功能包括細胞遷移、吞噬作用和抗發炎信號傳遞。 這突顯了基於 APOE 基因型的標靶干預措施之必要性。
鄭醫師補充:
在阿茲海默症基因檢測中,APOE的表型差異決定了日後罹患風險的高低,這篇研究藉由動物實驗的過程,清楚看到APOE2及APOE4基因表型的差異化,同時也提醒我們維生素D對於失智症預防為何有關的原因所在。
參考文獻:
- Kitty B. Murphy, Di Hu, Leen Wolfs, Susan K. Rohde, Gonzalo Leguía Fauró, Ivana Geric, Renzo Mancuso, Bart De Strooper, Sarah J. Marzi. The APOE isoforms differentially shape the transcriptomic and epigenomic landscapes of human microglia xenografted into a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60099-4