根據一些估計,世界上每三個人中就有一人可能在其一生中經歷嚴重的焦慮。在今天在細胞報告中發表的一項研究中,魏茨曼科學研究所的研究人員揭示了一種以前未知的焦慮機制。針對這種生化途徑可能有助於開發新療法來緩解焦慮症的症狀。

研究所生物分子科學系Mike Fainzilber教授的實驗室近二十年來研究了稱為輸入蛋白的蛋白質的神經元作用。在所有細胞中發現的這些蛋白質將分子穿梭進入細胞核。該實驗室以前的工作主要集中在周圍神經系統(除腦和脊髓外的所有神經組織)。2012年加入該組織的博士後研究員Nicolas Panayotis博士決定研究是否有任何一種進口蛋白(importins)也在中樞神經系統中發揮作用,即大腦和脊髓。

Panayotis及其同事研究了由柏林MaxDelbrück分子醫學中心的Michael Bader教授實驗室基因設計的五行小鼠缺乏來自輸入蛋白α亞家族的基因。研究人員對這些老鼠進行了一系列的行為測試,結果發現一行老鼠 - 那些缺乏importin alpha-5的老鼠 - 以獨特的方式脫穎而出:例如,當他們被放置時在大型暴露的競技場或高度開放的平台上,他們在壓力情況下並沒有表現出焦慮,

然後研究人員檢查了這些“平靜”小鼠在參與控制焦慮的某些大腦區域的基因表達方面與常規小鼠的不同之處。計算分析指出MeCP2,一種已知會影響焦慮行為的調節基因。事實證明,importin alpha-5對於使MeCP2進入神經元細胞核至關重要。反過來,細胞核中MeCP2水平的變化影響參與產生稱為S1P的信號分子的酶的水平。缺乏輸入蛋白α-5的小鼠中,MeCP2未能進入焦慮控制神經元的細胞核,減少S1P信號傳導並降低焦慮。

在進行了額外的實驗以證實他們確實在大腦中發現了一種新的焦慮調節機制後,研究人員尋找可以改變這種機制的分子。他們意識到調節S1P信​​號的藥物已經存在; 一種這樣的藥物,芬戈莫德(fingolimod),用於治療多發性硬化症。當研究人員測試芬戈莫德對常規小鼠的影響時,這些小鼠表現出焦慮減少,類似於缺乏輸入蛋白α-5基因的基因工程小鼠。此外,研究人員還發現了芬戈莫德臨床試驗的早期報告,據此,該藥對多發性硬化患者有鎮靜作用。新研究現在可能有助於解釋為什麼會出現這種情況。

“我們的研究結果為研究焦慮機制開闢了新的方向,”Panayotis說。“如果我們確切了解我們發現的電路如何控制焦慮,這可能有助於開發新藥,或指導使用現有藥物,以減輕其症狀。”

Fainzilber:“目前用於焦慮的藥物的功效有限,或者有不良的副作用,這也限制了它們的用途。我們的研究結果可能有助於克服這些局限性。在後續研究中,我們已經確定了許多新發現的途徑靶向藥物的候選藥物。。“

該研究的結果還揭示了以MeCP2基因突變為特徵的罕見遺傳疾病:Rett症候群和MeCP2複製症候群。這些疾病都以焦慮和其他症狀為特徵。確定導致MeCP2進入神經元細胞核的確切機制可能在未來有助於為這兩種疾病開發治療方法。

最後補充一下:Fingolimod 是從植物所提煉出來的免疫成分,這是全新治療機轉,以口服方式投予,藉由調節『鞘氨酸1- 磷酸鹽受體(sphingosine 1-phosphate,S1P receptor)』來治療復發型多發性硬化症。Fingolimod 以淋巴球上S1P 受體拮抗劑的方式,阻斷淋巴球自淋巴結中滲出的能力,造成淋巴球之重新分佈而非耗損,以減少致病性淋巴球細胞滲透至中樞神經系統中,引起神經發炎及神經組織損傷。這藥在健保無法輕易取得,需先事前審查,符合適應症才能專案申請。

 

在臨床試驗中,最常見的副作用為頭痛,咳嗽,腹瀉,腰痛和轉氨脢升高。另外也曾有輕微高血壓發生。使用Fingolimod 治療的過程中會降低周邊淋巴球的數目,可能會引起病毒感染。在臨床試驗中曾有兩件口服1.25mgFingolimod 後造成嚴重的感染,第一個病例為傳播水痘帶狀皰疹病毒感染(VZV, varicella-zoster virus),另一個為皰疹病毒性腦炎(herpes encephalitis)。而周邊淋巴球數目會在停藥後1-2 個月恢復。服用Fingolimod
可能會造成短暫性心跳變慢或房室傳導延遲。病人應該在服用第一個劑量或是停藥超過2 星後再重新服藥後觀察6 小時,評估是否有以上不良反應發生。

 

關於眼睛的副作用, 每日服用Fingolimod 0.5mg 的病人,有0.4%會發生黃斑水腫,一般來說停藥幾個月後便會恢復正常。在為期24 個月的臨床試驗中發現,患者服用0.5mg Fingolimod 肺功能有受到影響,病人的FEV1 平均下降3.1%。

 

此藥的懷孕分級是C。在動物試驗中曾經發現Fingolimod 會引起惡性淋巴癌及傷害胎兒。因此建議女性患者在服用此藥時應避孕,或是在停藥兩個月後才考慮懷孕。

參考文獻:

  1. Nicolas Panayotis, Anton Sheinin, Shachar Y. Dagan, Michael M. Tsoory, Franziska Rother, Mayur Vadhvani, Anna Meshcheriakova, Sandip Koley, Letizia Marvaldi, Didi-Andreas Song, Eitan Reuveny, Britta J. Eickholt, Enno Hartmann, Michael Bader, Izhak Michaelevski, Mike Fainzilber. Importin α5 Regulates Anxiety through MeCP2 and Sphingosine Kinase 1Cell Reports, 2018; 25 (11): 3169 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.066

 

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