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由水牛城大學科學家領導的研究小組發現，通過關注由DNA序列以外的影響引起的基因變化 - 稱為表觀遺傳學 - 可以逆轉AD動物模型中的記憶衰退。

“在本文中，我們不僅確定了導致記憶喪失的表觀遺傳因素，我們還找到了在AD動物模型中暫時逆轉它們的方法，”資深作者Zhen Yan這麼說。

這項研究是針對攜帶家族性AD的基因突變的小鼠模型進行的 - 其中家族不止一個患有這種疾病 - 以及來自AD患者的死後腦組織做的分析研究。

AD與表觀遺傳異常有關

AD由遺傳和環境風險因素引起，例如衰老，這些因素結合導致表觀遺傳變化，導致基因表達變化，但對於如何發生變化知之甚少。

Yan說，AD的表觀遺傳變化主要發生在後期階段，當時患者無法保留最近學到的信息，並且表現出最嚴重的認知衰退。認知能力下降的一個關鍵原因是 麩醯胺酸受體的喪失，這對學習和短期記憶至關重要。

“我們發現，在阿茲海默病中，額葉皮質中許多 麩醯胺酸谷氨酸受體亞基被下調，破壞了興奮信號，這會損害工作記憶，”Yan說。

研究人員發現， 麩醯胺酸受體的喪失是一種表觀遺傳過程的結果，稱為抑制性組蛋白修飾，其在AD中升高。他們在他們研究的動物模型和AD患者的死後組織中都看到了這一點。

Yan解釋說，組蛋白修飾因子可以改變染色質的結構，從而控制遺傳物質如何獲得細胞轉錄機制。

“這種與AD相關的異常組蛋白修飾可以抑制基因表達，減少麩醯胺酸受體，從而導致突觸功能和記憶缺陷的喪失，”Yan說。

潛在的藥物目標

她說，了解這一過程揭示了潛在的藥物靶點，因為抑制性組蛋白修飾是由酶控製或催化的。

“我們的研究不僅揭示了表觀遺傳變化與AD之間的相關性，我們還發現我們可以通過靶向表觀遺傳酶來恢復 麩醯胺酸受體來糾正認知功能障礙，”Yan說。

用設計用於抑制控制抑制性組蛋白修飾的酶的化合物注射AD動物三次。

“當我們給AD動物這種酶抑製劑時，我們通過對識別記憶，空間記憶和工作記憶的評估來確認認知功能的拯救。我們對這種戲劇性的認知改善感到非常驚訝，”Yan說。

“與此同時，我們看到了額葉皮質中 麩醯胺酸受體表達和功能的恢復。”

改進持續了一周; 未來的研究將集中於開發更有效地滲透大腦並因此更持久的化合物。

表觀遺傳優勢

Yan解釋說，腦部疾病，如AD，通常是多基因疾病，涉及許多基因，每個基因都有適度的影響。她說，表觀遺傳學方法是有利的，因為表觀遺傳過程不僅控制一個基因，而且控制許多基因。

“一種表觀遺傳學方法可以糾正一個基因網絡，這將基本上將細胞恢復到正常狀態並恢復複雜的大腦功能，”她解釋說。

“我們已經提供證據表明 麩醯胺酸受體表達和功能的異常表觀遺傳調控確實導致阿茲海默病的認知下降，”Yan總結道。“如果AD中許多失調的基因通過靶向特定的表觀遺傳酶而正常化，那麼就有可能恢復認知功能和行為。”

參考文獻:

1. Yan Zheng Aiyi Liu Zi-Jun Wang Qing Cao Wei Wang Lin Lin Kaijie Ma Freddy Zhang Jing Wei Emmanuel Matas Jia Cheng Guo-Jun Chen Xiaomin Wang Zhen Yan. Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease. Brain, 2019 DOI: 10.1093/brain/awy354

直接補充麩醯胺酸不見得能逆轉AD的記憶力喪失，但至少有神經保護作用，減緩認知功能退化。參考文獻:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3297635/