研究人員報告說,一種合成肽似乎可以直接阻擋腎炎中發生的破壞性發炎,使腎臟能夠更好地恢復並維持其重要功能。

他們在腎臟國際( Kidney International)期刊上報告說,無論是全身給予胜肽還是直接將其輸送到腎臟,它都能減少免疫細胞進入腎臟的運動,解決發炎和損傷並改善腎功能,且不會增加血壓

嚴重感染或受傷等疾病,以及不受控制的高血壓和糖尿病等疾病,都可能導致急性或慢性腎炎,這會影響腎臟和每個腎臟的數百萬個過濾單元。特別是當它成為慢性時,患者經常會出現腎衰竭和需要透析(洗腎),這使得基礎科學家和醫生都在尋找更好的干預措施。

研究人員有朝一日也能以相同的方式給予患者胜肽,在動物模式研究中出現腎臟發炎跡象的幾天內投與胜肽。發現胜肽使中度腎炎動物模型能夠避免腎炎的指標現象,如過度發炎和尿蛋白,這是腎功能障礙的明顯跡象。

血液中的尿素(urea)濃度(身體使用蛋白質產生的一種廢物,應該由腎臟排除)也隨著體重增加而下降,主要是由於尿液滯留,腎臟疾病也可能發生這種情況。

在模擬嚴重腎炎的模型中,該模型對人類腎臟基本上是 100% 致命的,對小鼠模型也是致命的,經過治療,小鼠的存活率為 80%。“我認為這很有希望,”該研究的通訊作者盧卡斯說。

在疾病的後期階段,低劑量的胜肽也會降低 T 細胞的濃度及T細胞進入該特定區域,這是免疫反應和發炎的驅動因素。事實上,T細胞濃度基本上是正常的。

“隨著時間的推移,這種胜肽似乎實際上改善了腎臟的一般狀況,”盧卡斯說。事實上,他現在想研究這種胜肽是否可以幫助從慢性腎病中恢復,如果他們的腎臟沒有被腎炎完全破壞,許多患者就會經歷這種情況。

他們說,這種胜肽已經在歐洲在急性肺損傷(如肺炎或外傷)患者中進行了測試,並且也在肺移植患者中進行了試驗,有望用於急性腎炎的標靶治療

我們證明胜肽在腎炎過程中逆轉了腎臟的發炎,”腎病學家、MCG 醫學系名譽主席、該研究的共同通訊作者 Michael Madaio 博士說。“我們證明胜肽是有效的,而且它是腎臟本身的局部效應。”

目前的療法,如皮質類固醇,通常會抑制免疫反應,使患者面臨感染甚至癌症的風險。

“我們一直在尋找一種治療這種疾病的好方法,”Madaio 說,他的實驗室開發了將胜肽直接輸送到腎臟的抗體。“理論上,這可以取代類固醇的抗發炎作用,真的太好了!”Madaio 說。

Lucas 開發的 TIP 肽是腫瘤壞死因子(TNF)末端的合成版本,顧名思義,它以癌症為標靶。但 TNF 也是腎臟破壞性發炎的主要煽動者。

在腎炎小鼠模型中,他們觀察到免疫細胞對腎臟的攻擊做出反應——在這種情況下是一種毒素——反過來又產生了大量的 TNF。然後 TNF 活化了內皮細胞中的兩條主要發炎促進途徑,這些細胞排列在每個腎臟中的百萬個腎臟過濾單元(稱為腎小球)以及足細胞(包裹在過濾單元的微小毛細血管周圍的細胞)中。在這種情況下,由 TNF 活化的最重要的發炎促進途徑是 p38 MAP 激酶和 NF-kB。

更糟糕的是,TNF 還減少了一氧化氮(一種可以幫助腎臟恢復的強大血管擴張劑)和前列腺素 E2 等物質的產生,後者可以抑制免疫反應和發炎。

“這就是高濃度的 TNF 對我們有害的程度,其結果是現在您尿液中的蛋白質增加,您的腎臟發炎會增加,這不是您想要的,”盧卡斯說。

他們會發現 TIP 胜肽直接抵消了這些負面變化。

“如果我們給予 TIP胜肽,我們便能恢復原本狀況,”盧卡斯談到前列腺素 E2 時說,而前列腺素 E2 反過來會誘導一氧化氮。“因此,我們恢復了已知對腎毒性腎炎具有保護作用的兩個因素,”他說。

他們說,雖然更明顯的途徑是直接抑制 TNF,但這可能不是一個好主意,因為它在對抗感染和其他入侵者方面發揮著重要作用,這已經是當前治療的一個問題。

“我們認為更好的方法可能是干擾有害 TNF 信號傳導的因素,這些信號誘導腎臟發生嚴重發炎,同時不干擾 TNF 對細菌的防禦作用,”盧卡斯說。

Lucas 解釋說,他在肺部發現,這種胜肽直接活化 ENaC-alpha,ENaC-alpha 是自然身體通道的一個亞基,可調節鈉吸收並在體液移動中發揮作用,並指出體液具有跟隨鈉或鹽的自然傾向。

雖然肽在肺中活化 ENC-alpha 對肺中的 ENC-alpha 是一件好事,因為液體確實會干擾呼吸,但研究人員擔心活化腎臟中的 ENC-alpha 可能會擾亂正常的鈉滯留,這對腎臟的血壓調節作用很重要。

相反,他們發現直接輸送到腎臟的 TIP胜肽不僅可以減少發炎,而且實際上還可以降低血壓,即使是在高鹽飲食的情況下,而且不會干擾 TNF 的抗感染作用。

腎臟過濾單元的發炎,稱為腎小球腎炎,約佔患者經歷的廣泛腎臟損傷的 10-20%,儘管受影響的途徑在許多形式的進行性腎臟損傷中很常見。

“你的腎臟根本無法正常運作,”盧卡斯說。“您的腎小球濾過率下降,您的體重增加,因為您保留了更多的尿液。TNF 是這種病理的關鍵調節者。”

TNF 和另一種稱為白細胞介素 1 的促發炎物質會產生活性氧等產物,這些產物會損害過濾器和包裹在其外部的彈性細胞。

盧卡斯最近從美國國立衛生研究院獲得了 250 萬美元的補助,以進一步尋找證據,證明用他的胜肽活化 ENaC-alpha 可以幫助消除肺炎中可能發生的致命的肺部積液。“這是一種與肺部工作非常不同的方法,”盧卡斯談到腎臟中的新工作時說。

“在腎臟中,胜肽直接阻擾問題的主要原因p38 ,”盧卡斯說,並指出 p38 已知在血管和心臟內皮的細胞中產生發炎重要作用,就像腎小球內皮的細胞一樣.

Madaio 是今年夏天在腎臟國際的一項研究的通訊作者,該研究證實,使用相同的抗體,這次將抗發炎蛋白激酶 C-α 抑製劑直接輸送到腎臟,使器官在類似的腎炎模型中恢復. 他們還發現,稱為線粒體的腎細胞動力裝置尤其受到急性和慢性發炎的影響,並且它們提供的蛋白質恢復了線粒體功能。

每個腎臟中約有一百萬個過濾單元,稱為腎元,用於清除血液中的廢物、酸和多餘的液體,這些液體會排泄到尿液中。腎元也將好東西,如營養物質,放回血液中。腎小球是腎元內的一簇血管,充當真正的過濾器。

參考文獻:

Michael P. Madaio, Istvan Czikora, Nino Kvirkvelia, Malgorzata McMenamin, Qiang Yue, Ting Liu, Haroldo A. Toque, Supriya Sridhar, Katherine Covington, Rabei Alaisami, Paul M. O’Connor, Robert W. Caldwell, Jian-Kang Chen, Matthias Clauss, Michael W. Brands, Douglas C. Eaton, Maritza J. Romero, Rudolf Lucas. The TNF-derived TIP peptide activates the epithelial sodium channel and ameliorates experimental nephrotoxic serum nephritisKidney International, 2019; DOI: 10.1016/j.kint.2018.12.022

    全站熱搜

    鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()