越來越多的證據證實，通常生活在我們腸道中的數以萬億計的微生物——即所謂的腸道微生物組——對我們身體的功能有著深遠的影響。這個微生物群落的成員製造維生素，幫助我們消化食物，防止有害細菌過度生長，調節免疫系統，以及其他好處。現在，一項新的研究發現，腸道微生物組在我們大腦的健康中也有關鍵作用，據聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員稱。
這項在老鼠身上進行的研究發現，腸道細菌——部分是通過產生短鏈脂肪酸等化合物——影響全身免疫細胞的行為，包括大腦中的免疫細胞，它們會在諸如此類的情況下損害腦組織並加劇神經退化性變如阿茲海默症。該發現於 1 月 13 日發表在《科學》期刊上，開啟了重整腸道微生物組作為預防或治療神經退化性病變的一種方式的可能性。
“我們給年輕小鼠服用了一周的抗生素，我們看到它們的腸道微生物組、免疫反應發生了永久性變化，以及隨著年齡的增長與一種叫做 tau 的蛋白質相關的神經退行性程度，”資深作者 David M. Holtzman ，醫學博士，Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神經病學特聘教授說。“令人興奮的是，操控腸道微生物組可能是一種對大腦產生影響的方法，而無需將任何東西直接放入大腦。”
越來越多的證據證實，阿茲海默症患者的腸道微生物組可能與健康人不同。但尚不清楚這些差異是疾病的原因還是結果——或兩者兼而有之——以及改變微生物組可能對疾病進程產生什麼影響。
為了確定腸道微生物組是否可能發揮因果作用，研究人員改變了容易罹患阿茲海默症類似腦損傷和認知障礙的小鼠的腸道微生物組。這些小鼠經過基因改造，表達了一種突變形式的人腦蛋白 tau，這種蛋白會在 9 個月大時積累並導致神經元損傷和大腦萎縮。它們還攜帶人類APOE基因的變體，這是阿茲海默症的主要遺傳風險因素。攜帶一份APOE4變體的人罹患這種疾病的可能性是攜帶更常見的APOE3變體的人的三到四倍。
因這種基因變異小鼠從出生起就在無菌條件下飼養時，它們不會獲得腸道微生物組，而且它們的大腦在 40 周大時表現出的損傷比含有正常小鼠微生物組的小鼠大腦要小得多。
當這些小鼠在正常、非無菌條件下飼養時，它們會發育出正常的微生物組。然而，在 2 週大時使用抗生素療程，永久性地改變了微生物組中細菌的組成。對於雄性小鼠，它還減少了 40 周大時明顯的腦損傷量。研究人員說，微生物組轉變的保護作用在攜帶APOE3變體的雄性小鼠中比在攜帶高風險APOE4變體的雄性小鼠中更為明顯，這可能是因為APOE4的有害作用抵消了部分保護作用。抗生素治療對雌性小鼠的神經變性沒有顯著影響。
“我們已經從腦腫瘤、正常大腦發育和相關主題的研究中了解到，男性和女性大腦中的免疫細胞對刺激的反應非常不同，”Holtzman 說。“因此，當我們操縱微生物組時，我們發現反應存在性別差異，這並不奇怪，儘管很難說這對患有阿茲海默症和相關疾病的男性和女性究竟意味著什麼。”
進一步的實驗將三種特定的短鏈脂肪酸——某些類型的腸道細菌作為其新陳代謝產物產生的化合物——與神經退化聯繫起來。所有這三種脂肪酸在腸道微生物群被抗生素治療改變的小鼠中都很稀少，而在沒有腸道微生物群的小鼠中檢測不到。
這些短鏈脂肪酸似乎透過活化血液中的免疫細胞來引發神經退化病變，這反過來又以某種方式活化大腦中的免疫細胞以損害腦組織。當沒有微生物組的中年老鼠被餵食這三種短鏈脂肪酸時，它們的大腦免疫細胞變得更加活躍，它們的大腦顯示出更多的 tau 相關損傷跡象。
“這項研究可能對微生物組如何影響 tau 介導的神經變性提供重要見解，並表明改變腸道微生物的療法可能會影響神經退化性疾病的發生或進展，”國家神經疾病研究所項目主任 Linda McGavern 博士說。
這些發現提出了一種預防和治療神經退化性疾病的新方法，即透過使用抗生素、益生菌、特殊飲食或其他方式改變腸道微生物組。
“我想知道的是，如果你讓小鼠在基因上注定會罹患神經退化性疾病，並在動物開始出現損傷跡象之前操縱微生物組，你能減緩或預防神經退化性疾病嗎？” 霍爾茲曼問道。“這相當於開始對一個認知能力正常但處於發展障礙邊緣的中年人開始治療。如果我們能夠在神經變性首次變得明顯之前開始對這些類型的遺傳致敏成年動物模型進行治療，並證明它有效，這可能是我們可以在人身上測試的那種東西。”
鄭醫師補充:
愈來越多的研究發現腸道菌叢失衡會增加失智症甚至是巴金森氏症的罹患風險及嚴重程度，然而鮮少有研究找到真正的致病機轉，這篇刊登在重量級期刊研究報導提醒我們:短鏈脂肪酸可能是導致tau蛋白產生及累積，加速大腦退化的重要關鍵原因，期望接下來可以在人體實驗複製相關的研究發現，進而研擬出目前人類治療仍苦無預防及根治的巴金森氏症的更有效的預防及干預療方。
參考文獻:
- Dong-oh Seo, David O’Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon, David M. Holtzman. ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science, 2023; 379 (6628) DOI: 10.1126/science.add1236
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