阿茲海默症有救了！麻省理工台裔科學家發現逆轉新方法

2023/04/15 

美國麻省理工學院（MIT）科學獲得重大新突破，發現了逆轉阿茲海默症（Alzheimer），並能獲得戲劇性成效的新方法。

綜合外電報導，這些研究人員利用肽（peptide），又名縮氨酸，干擾通常在阿茲海默症患者大腦過度活躍的酶。這種化合物能阻止名為CDK5的酶過度活躍，以免損及神經，導致認知能力下降。

身為研究資深作者的美籍台裔麻省理工學院神經科學家蔡立慧說，他們發現，這肽的效用實在很顯著。她指出，它在減少神經退化性疾病，還有神經炎等反應，甚至挽救行為缺陷上，都顯現了很棒的效果。

而研究人員希望，他們的發現能拋磚引玉，促成未來研究能逆轉阿茲海默症的新藥。研究人員在進一步實驗後，對肽最終能用以治療阿茲海默症及其他失智型疾病感到樂觀。

發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）的研究顯示，當研究人員以肽嘗試治療患有阿茲海默症，CDK5極度活躍的老鼠時，降低了牠們的DNA損害，神經發炎和神經元缺損。

此外，研究人員也嘗試以肽來治療濤蛋白（Tau protein）突變的阿茲海默症老鼠。經過治療後，這些老鼠的突變濤蛋白和神經元缺損都有改善。

https://youtu.be/b136cDg1q-k

參考文獻:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217864120

鄭醫師補充:

以下擷取國外報導部分新聞資料給大家比照參考:

Tsai 從職業生涯的早期開始就一直在研究 CDK5 在阿茲海默症和其他神經退化性疾​​病中的作用。作為博士後，她鑑定並複製了 CDK5 基因，該基因編碼一種稱為細胞週期蛋白依賴性激酶的酶。大多數其他細胞週期蛋白依賴性激酶都參與控制細胞分裂，但 CDK5 不參與。相反，它在中樞神經系統的發育中有重要作用，還有助於調節突觸功能。

 CDK5 被一種與其相互作用的較小蛋白質活化，稱為 P35。當 P35 與 CDK5 結合時，該酶的結構發生變化，使其能夠磷酸化——向其目標添加一個磷酸分子。然而，在阿茲海默症和其他神經退化性疾​​病中，P35 被切割成稱為 P25 的較小蛋白質，它也可以與 CDK5 結合，但半衰期比 P35 長。

 當與 P25 結合時，CDK5 在細胞中變得更加活躍。P25 還允許 CDK5 磷酸化其通常目標以外的分子，包括 Tau 蛋白。過度磷酸化的 Tau 蛋白形成神經原纖維纏結，這是阿茲海默症的特徵之一。

 在之前的工作中，Tsai 的實驗室已經表明，經過改造以表達 P25 的轉基因小鼠會出現嚴重的神經變性。在人類中，P25 與多種疾病有關，不僅包括阿茲海默症，還包括帕金森病和額顳葉失智症。

 製藥公司曾嘗試用小分子藥物靶向 P25，但這些藥物往往會引起副作用，因為它們還會干擾其他細胞週期蛋白依賴性激酶，因此尚未在患者身上進行過測試。

 麻省理工學院的團隊決定採用一種不同的方法來靶向 P25，即使用肽而不是小分子。他們設計的肽的序列與稱為 T 環的 CDK5 片段的序列相同，T 環是 CDK5 與 P25 結合的關鍵結構。整個肽只有 12 個氨基酸長——比大多數現有的肽藥物長 5 到 10 個氨基酸。

 “從肽藥物的角度來看，通常越小越好，”Tsai 說。“我們的肽幾乎在理想的分子大小範圍內。”

 戲劇效果

 在對實驗室培養皿中生長的神經元進行的測試中，研究人員發現用這種肽進行處理會導致 CDK5 活性適度降低。這些測試還證明，該肽不會抑制正常的 CDK5-P35 複合物，也不會影響其他細胞週期蛋白依賴性激酶。

 當研究人員在具有過度活躍的 CDK5 的阿爾茨海默病小鼠模型中測試該肽時，他們看到了無數的有益效果，包括減少 DNA 損傷、神經發炎和神經元流失。這些影響在小鼠研究中比在培養細胞中的測試中更為明顯。

 肽治療還在不同的阿茲海默症小鼠模型中產生了顯著改善，該模型具有導致神經原纖維纏結的 Tau 蛋白突變形式。治療後，這些小鼠的 Tau 病變和神經元丟失均有所減少。除了大腦中的這些影響，研究人員還觀察到行為改善。與接受對照肽（用於抑制 CDK5-P25 的肽的亂序版本）處理的小鼠相比，接受肽處理的小鼠在一項需要學習導航依賴於空間記憶的水迷宮的任務中表現得更好。

 在這些小鼠研究中，研究人員注射了這種肽，發現它能夠穿過血腦屏障並到達海馬體和大腦其他部位的神經元。

 研究人員還分析了用肽處理後小鼠神經元中基因表達的變化。他們觀察到的變化包括大約 20 個基因的表達增加，這些基因通常由稱為 MEF2 的基因調節家族活化。Tsai 的實驗室之前已經證實，這些基因的 MEF2 活化可以賦予 Tau 纏結患者大腦對認知障礙的恢復能力，她假設肽治療可能具有類似的效果。