治療阿茲海默症的進展緩慢得令人沮喪。休斯頓的一群科學家表示,非常小的挫折可能會導致一條新的治療途徑。

休斯頓大學 (UH) 和萊斯大學的研究人員與位於萊斯的理論生物物理中心 (CTBP) 合作,通過實驗和計算發現,大腦中富含的小分子澱粉樣蛋白 β 胜肽(amyloid beta peptides)通過幾個中間階段的挫折,因為它們“對接並鎖定”到生長的纖維原尖端。

折疊蛋白質傾向於尋找獲得其功能形式的最簡單方法。類似地,澱粉樣蛋白 β 胜肽尋找與生長纖維尖端結合的最簡單方法,但當原子之間的正負電沒有立即對齊時,有時會被阻止或阻擋。

當它們最終對接時,生長的纖維原形成與阿茲海默症和其他神經系統疾病有關的膠狀斑塊。美國國家科學院院刊上的新研究發現,可能會開發藥物以利用胜肽的受阻中間狀態來穩定原纖維尖端並阻止進一步聚集。

UH 化學和生物分子工程師 Peter Vekilov 說,在他的實驗室中觀察澱粉樣蛋白 β 纖維的生長並不費力。“以前用電子顯微鏡觀察纖維化蛋白質的研究是比較有新意,因為只看具有穩定增長速度的澱粉樣蛋白 β 纖維真的很乏味,”他說。

“但我很著迷,因為增長率與溶液中胜肽濃度的相關性攜帶了大量訊息,”Vekilov 說。“它有助於測量速率常數,這是一個易於模行建立的方式。”

他說,賴斯物理學家 Peter Wolynes 的實驗室專門構建蛋白質和染色體折疊的計算機模型,他認為用尿素破壞穩定生長,已知使蛋白質變性(或展開),可能會提供有關澱粉樣原纖維如何形成的有用數據。它確實做到了。

“在此發生了一件奇怪的事情,”維基洛夫說。“尿素使纖維原變得不那麼穩定,這意味著纖維原中分子之間的鍵結變得不那麼牢固。但它也使它們生長得更快。這是一個非常嚴重的矛盾,違反了化學經驗規則。

“但有經驗規則,然後有基本規律,”他說。“我們認為,這是試圖告訴我們一些事情。”

Vekilov 說,進一步的實驗發現,尿素“破壞了錯誤的胜肽鍵的穩定性”。“它使纖維原生長得更快,但也向我們展示了中間受組的步驟。重要的是我們現在有證據證明,在纖維原的末端有一個受阻的、無秩序的胜肽鏈試圖對接和鎖定,這些是可供藥物研究的目標。

“阻斷每一個胜肽是不合理的,因為它們的數量可能是纖維原尖端的 100,000 倍,”他說。“我們發現的美妙之處在於纖維原尖端是纖維化的關鍵所在,我們所要做的就是在尖端阻斷複合物。”

Wolynes 指出,在較早的一項研究中,有跡象表明纖維聚集出現問迪。“實驗中出現了兩件事,”他說。“一個是人們用於β澱粉樣蛋白生長的所有動力學模型幾乎都太簡單了。這並不意外。另一個是變性改變了平衡,它也可以改變折疊速度,告訴你在哪裡過渡狀態出現。

“在較早的關於纖維原成核(fibril nucleation )的論文中,我們注意到似乎存在一些奇怪的過程,其中蛋白質必須從過渡態回溯,”Wolynes 說。“所以彼得去調查了這件事,我認為他是第一個這樣做的人。”

他說,有一種阻止纖維原生長的方法可能有助於解決科學家之間長期存在的分歧,即纖維原是否會導致神經系統疾病或保護大腦免受其他嫌疑犯的侵害,尤其是纏結的 tau 蛋白。

“我們的想法是讓尖端中毒,使其無法生長,而不是破壞整個纖維原的穩定性,”Wolynes 補充道。“當然,這引起了關於纖維原是好是壞的大爭論。”

計算模型可能發現阻止纖維原可以阻止阿茲海默症的影響或使其更糟。無論哪種方式,Wolynes 說科學家們將有一個更明確的答案。

“在我看來,這裡有趣的是提供一個新的目標,我們將探索一些可能改變尖端性質的藥物,”他說。“無論如何,這些分子將提供有趣的工具來了解纖維原生長是如何發生的。”

參考文獻:

Yuechuan Xu, Kaitlin Knapp, Kyle N. Le, Nicholas P. Schafer, Mohammad S. Safari, Aram Davtyan, Peter G. Wolynes, Peter G. Vekilov. Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrilsProceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (38): e2110995118 DOI: 10.1073/pnas.2110995118

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