鄭醫師的部落格

該研究分析了來自150多萬人的全基因組數據，使其成為有史以來規模最大的阿茲海默氏症遺傳學研究之一。作者希望這些研究結果能夠改善早期診斷，並為阿茲海默病提供新的預防策略，現存處理策略影響了美國570萬人並且無法治愈。

越來越多的臨床和流行病學證據表明心臟病與阿茲海默病之間存在聯繫，但這兩種疾病之間的生物學關係仍存在爭議。許多被診斷患有阿茲海默病的患者也表現出心血管疾病的跡象，並且死後研究顯示，許多阿茲海默病患者的大腦顯示出血管疾病的跡象，一些科學家推測這可能會導致癡呆症的發作。這些觀察結果導致了通過治療心血管症狀來預防阿茲海默氏症的希望，但最初的遺傳學研究以及阿茲海默病中以使他汀類(statins)藥物的心血管藥物的臨床試驗失敗使人們對這種可能性產生了懷疑。

這項於2018年11月9日在Acta Neuropathologica上發表的新研究表明，阿茲海默氏症和心血管疾病確實在某些個體中具有共同的遺傳學，這引發了一個新的問題，即這種共有的生物學是否可以成為減緩或預防這兩種疾病的目標。

“這些結果意味著無論是什麼導致了什麼，心血管和阿茲海默病的病理學共同發生，因為它們是遺傳相關的。也就是說，如果攜帶這些少數基因變異，你可能不僅患有心臟病而且還有阿茲海默氏症的風險，” UCSF神經退行性研究員Rahul Desikan，兼具醫學博士，醫學博士，臨床醫學家 - 科學家等身分，他的實驗室以開發阿茲海默氏症的所謂多基因危險評分而聞名，該評分以基因型的表現預測個體可能開始出現癡呆症症狀的年齡。

為了識別賦予心血管疾病和阿茲海默病風險的遺傳變異，研究人員使用Desikan實驗室與奧斯陸大學的醫學博士Ole Andreassen和加州大學聖地亞哥分校的Anders Dale博士合作開發的統計技術。 這使他們能夠結合多種大規模全基因組關聯研究（GWAS） - 一種遺傳研究，在各種疾病狀態之間建立統計聯繫，並在遺傳密碼中了解同樣的基因變異可能會導致那些疾病。

最終Desikan的團隊能夠分析這些遺傳標記對心血管疾病風險的綜合影響 - 基於對超過一百萬人的五項GWAS研究 - 以及阿茲海默氏症的風險 - 基於對近30,000名阿爾茨海默病患者的三項GWAS研究超過50,000個年齡匹配的對照。

“我們的方法通過結合和利用這些大規模的GWAS研究來發現原本不可見的發現，”Desikan說。“我們基本上是藉用統計加權。”

這項分析使研究人員能夠識別基因組中的90個位點，其中特定的DNA變異增加了患者患阿茲海默病和血脂濃度升高的綜合機率，包括HDL和LDL膽固醇和三酸甘油脂，這些都是心血管疾病的常見危險因素。 。

研究人員證實，這90個地區中有6個地區對阿茲海默氏症具有非常強的“全基因組顯著”效應，並且血脂濃度升高，其中包括一些以前從未與癡呆症風險相關的基因。這些包括11號染色體上CELF1 / MTCH2 / SPI1區域內的幾個位點，這些位點以前與免疫系統生物學有關。

相比之下，雖然被診斷患有阿茲海默氏症的患者也經常表現出其他心血管危險因素，如腹部脂肪不健康，2型糖尿病，胸痛或其他冠狀動脈疾病症狀，但作者發現阿爾茨海默病和這些風險因素之間沒有明顯的重疊遺傳因素。。

“這些研究結果表明阿茲海默氏症和心血管疾病都可能受到影響身體正確處理脂質能力的遺傳缺陷的影響，”研究第一作者，Desikan實驗室博士後研究員Iris Broce-Diaz博士說。“但他們也認為阿茲海默氏症與其他心血管危險因素之間的聯繫不太可能是由於常見的遺傳因素，儘管它們可能與飲食或其他生活方式因素有關。”

“這很令人興奮，因為我們知道血液中膽固醇和其他脂類的含量可通過飲食或藥物的變化進行高度改變，”Broce補充說。“這提高了我們可能能夠幫助延遲甚至預防這些患者阿茲海默病的發病率的可能性，儘管在我們可以肯定地說之前我們需要更多的數據。”

Desikan的研究小組隨後檢查了目前有阿茲海默病家族史的健康個體是否更有可能攜帶這些新發現的遺傳變異體，這是一種相對較新的方法，用於研究早期阿爾茲海默氏症的風險因素，稱為“阿茲海默氏症代謝”。利用名為UK Biobank的大型英國研究隊列，研究人員發現這種的病變異更有可能出現在50,000名患有一個或多個父母被診斷患有阿茲海默病的個體的基因組中，而不是近330,000個沒有家族史的個體。

“這些具有阿茲海默氏症家族史的健康成年人中，一部分心血管風險基因本身似乎強烈影響了阿茲海默氏症的最終罹患風險，這一點非常值得注意，”Desikan說。“這正是我們應該研究的人群，看看通過生活方式或藥物治療降低心血管疾病風險是否可以延緩或預防生命後期癡呆症的發作。”

研究人員與聖路易斯華盛頓大學醫學院阿茲海默氏症專家，新研究的共同作者Celeste M. Karch博士合作，進一步證實了他們的研究結果。Karch的團隊表明，與對照大腦相比，新研究中與阿茲茨海默氏症/心血管風險關係最密切的新基因在阿茲海默病患者的大腦中表達不同。

“這項研究強調我們應該從整體上考慮阿茲海默病，”Karch說。“關於阿茲海默病風險的發病基因如何推動整個身體的變化，還有很多東西需要學習。”

“這也是一個令人興奮的機會，因為我們已經對這些心血管特徵以及如何針對它們有了很多了解，”她補充道。

Desikan和Broce-Diaz現在將這些研究結果整合到實驗室先前開發的多基因風險評分中，這將使臨床醫生能夠根據患者的基因組計算心血管疾病和阿茲海默氏症的綜合風險。研究人員希望他們的工作將有助於推出一種精確的醫學方法來測試是否通過飲食或使用史他汀類藥物等既定藥物控制新發現的危險因素的個體的血脂水平，可能會延遲或預防阿茲海默病的發病。

“這才是真正的目標，”Broce-Diaz說。“如果我們能夠確定心血管和大腦健康與遺傳相關的個體子集，我們認為降低血脂水平有可能有助於降低他們晚年患癡呆症的風險。這些治療方法在臨床試驗中無效之前，但這可能是因為我們沒有一個很好的方法來選擇誰最有可能根據他們的遺傳基因受益。“

鄭醫師補充:

最近這幾年，基因與疾病的關聯的相關研究必定會越來多，然而，這是否能幫助我們如何預防因為這些特定基因導致的相關疾病?如果基因檢測能夠清楚到致病關鍵的基因變異點何在?特過某些特定的藥物、營養或者是飲食來直接做基因調控或者躲開致病地雷，那麼這樣的基因檢測才有意義。

營養醫學一直告訴我們，對大腦有益的，對心臟必然有益，反之亦然。導致大腦功能衰退，除了基因本身，這幾年的研究發現粒線體功能不彰以及身體慢性發炎的傷害，也是不容忽視了環節。因此，在失智與心臟病預防醫學部分，除了了解是否有高風險的基因外，如何改善粒線體功能以及降低發炎，恐怕才是首要工作。之前關於降血脂去預防失智症的研究，並不成功，顯然那不是重點，甚至搞錯方向。也有些研究人員發現，心血管疾病的關鍵，發炎才是主因，即使有高血脂但沒有發炎，也難有心血管疾病的發生。

參考文獻:

1. Iris J. Broce, Chin Hong Tan, Chun Chieh Fan, Iris Jansen, Jeanne E. Savage, Aree Witoelar, Natalie Wen, Christopher P. Hess, William P. Dillon, Christine M. Glastonbury, Maria Glymour, Jennifer S. Yokoyama, Fanny M. Elahi, Gil D. Rabinovici, Bruce L. Miller, Elizabeth C. Mormino, Reisa A. Sperling, David A. Bennett, Linda K. McEvoy, James B. Brewer, Howard H. Feldman, Bradley T. Hyman, Margaret Pericak-Vance, Jonathan L. Haines, Lindsay A. Farrer, Richard Mayeux, Gerard D. Schellenberg, Kristine Yaffe, Leo P. Sugrue, Anders M. Dale, Danielle Posthuma, Ole A. Andreassen, Celeste M. Karch, Rahul S. Desikan. Dissecting the genetic relationship between cardiovascular risk factors and Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica, 2018; DOI: 10.1007/s00401-018-1928-6