經過這幾年的相關的臨床研究,人們發現腸道菌叢參與慢性發炎性腸道疾病的發展,引發糖尿病,導致肥胖,甚至多發性硬化症和巴金森氏症等神經系統疾病也可能有其原因——更不用說憂鬱症和自閉症了。主題就是腸道菌叢(又稱微生物組,原文為microbiome)——人類腸道中大量的細菌。據估計,每個人的消化道中攜帶大約 100 萬億個細菌細胞,屬於數千個物種。

20 年來,腸道菌叢一直是研究的重點——自從一項新技術使快速準確地分析這些細菌成為可能:高通量測序( high-throughput sequencing)。從那時起,越來越多的發現證實,腸道菌叢(有時也稱為人類第二基因組)不僅對消化具有核心重要性,而且還影響(如果不能控制的話)至少大量身體機能。免疫系統調控更是經常被提及。

微生物組影響免疫系統

維爾茨堡大學和馬爾堡大學的科學家們現在首次成功地透過實驗證明細菌代謝物能夠增加某些免疫細胞的細胞毒活性,從而對腫瘤治療的效率產生正面影響。理想情況下,腸道菌叢中細菌種類的組成可用於控制其對治療成功的影響。

研究小組在《自然通訊》期刊上發表了研究結果Maik Luu 博士是維爾茨堡大學醫院醫療診所和綜合診所 II 的 Michael Hudecek 教授實驗室的博士後,負責這一發現。另一位參與者是馬爾堡菲利普斯大學醫學微生物學和衛生研究所的 Alexander Visekruna 教授,Luu 在搬到維爾茨堡之前在那裡進行了研究。

脂肪酸增加殺傷細胞的活性

“我們能夠證明短鏈脂肪酸丁酸( short-chain fatty acids butyrate),尤其是戊酸(pentanoate )能夠增加 CD8 T 細胞的細胞毒活性,”Maik Luu 描述了現在發表的研究的核心結果。CD8 T 細胞有時也稱為殺手細胞。作為免疫系統的一部分,他們的任務是專門殺死對生物體有害的細胞。

反過來,短鏈脂肪酸屬於腸道微生物群中最主要的代謝物類別。一方面,它們可以通過誘導能量代謝的核心調節劑來促提升T 細胞的代謝。另一方面,它們可以抑制特定的酶,這些酶調節遺傳物質的可利用性(accessibility),從而調節 T 細胞中的基因表達。在這樣做時,它們會誘導表觀遺傳變化。

更有效地對抗實體瘤模型

“當短鏈脂肪酸重新編程 CD8 T 細胞時,結果之一是促進發炎和細胞毒性分子的產生增加,”Luu 解釋說。在實驗中,用脂肪酸戊酸酯(fatty acid pentanoate)處理增加了腫瘤特異性 T 細胞對抗實體瘤模型的能力。“在用所謂的 CAR-T 細胞對抗腫瘤細胞時,我們能夠觀察到相同的效果,”科學家說。

CAR-T細胞被寫成“嵌合抗原受體T細胞”(chimeric antigen receptor T cells)。雖然正常 T 細胞在很大程度上無法靶向腫瘤細胞,但由於基因改造,CAR T 細胞能夠識別腫瘤表面的特定靶抗原並摧毀癌細胞。Michael Hudecek 是 CAR-T 細胞研究領域的領先專家之一。

通過微生物組的組成進行靶向控制

“結果是腸道細菌代謝物如何改變我們細胞的代謝和基因調控,從而對腫瘤治療的效率產生積極影響的一個例子,”Maik Luu 說。特別是,使用 CAR-T 細胞治療實體瘤可以從中受益。

在這些情況下,迄今為止,使用轉基因細胞進行治療遠不如治療血液腫瘤(如白血病)有效。科學家們希望,如果 CAR-T 細胞在用於患者之前用戊酸​​或其他短鏈脂肪酸處理,這可能會改變。

這種效應可能會特別通過腸道細菌移植的組成來利用——尤其是因為 Luu 和參與研究的其他人也能夠確定腸道菌群的主要戊酸生產者:細菌 Megasphaera massiliensis。

臨床應用任重道遠

然而,在新發現為癌症患者帶來新療法之前,還有很長的路要走。下一步,研究小組將首先擴大所研究的腫瘤疾病譜,除了其他實體瘤外,還將研究多發性骨髓瘤等血液腫瘤疾病。此外,它希望更深入地研究短鏈脂肪酸的功能,以確定靶向基因修飾的起點。

 

鄭醫師補充:

據我所知,有些熟悉整合醫學的醫師,會建議癌症患者在抗癌期間,透過客製化的益生菌補充,強化腸道免疫能力,提升癌症治療的療效,這篇研究報導就是很好的示範說明。

參考文獻:

Maik Luu, Zeno Riester, Adrian Baldrich, Nicole Reichardt, Samantha Yuille, Alessandro Busetti, Matthias Klein, Anne Wempe, Hanna Leister, Hartmann Raifer, Felix Picard, Khalid Muhammad, Kim Ohl, Rossana Romero, Florence Fischer, Christian A. Bauer, Magdalena Huber, Thomas M. Gress, Matthias Lauth, Sophia Danhof, Tobias Bopp, Thomas Nerreter, Imke E. Mulder, Ulrich Steinhoff, Michael Hudecek, Alexander Visekruna. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8 T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancerNature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24331-1

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