麻醉劑K他命可以幫助患有嚴重憂鬱症的人的發現為尋找該疾病的新治療方案帶來了希望。瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員現在已經確定了該藥物如何發揮其抗憂鬱作用的新機制見解。研究結果已發表在《分子精神病學》期刊上

據世界衛生組織稱,憂鬱症是全球殘疾的主要原因,該疾病每年影響超過 3.6 億人。

受苦的風險受遺傳和環境因素的影響。最常用的抗憂鬱藥,如 SSRIs,通過大腦中的單胺影響神經信號。然而,這些藥物可能需要很長時間才能發揮作用,而且超過 30% 的患者根本無法緩解。

因此,對具有更快作用和更廣泛作用的新型抗憂鬱藥的需求是相當大的。一個重要的突破是麻醉劑K他命,它以鼻噴霧劑的形式被註冊用於治療頑固性憂鬱症已有多年。

與經典的抗憂鬱藥不同,K他命影響通過谷氨酸(glutamate)系統發生的神經信號傳導,但目前尚不清楚抗憂鬱藥的確切作用是如何發生的。當藥物作用時,它會很快緩解憂鬱症狀和自殺念頭。

然而,K他命會引起不必要的副作用,如幻覺和妄想,並且可能存在濫用的風險,因此需要替代藥物。研究人員希望更好地了解K他命的工作原理,以便找到具有相同快速作用但沒有副作用的物質。

在一項新研究中,卡羅林斯卡醫學院的研究人員進一步研究了K他命抗憂鬱作用的分子機制。通過對細胞和小鼠的實驗,研究人員能夠證明K他命降低了所謂的突觸前活動和神經傳導物質谷氨酸鹽的持續釋放。

“谷氨酸釋放升高與壓力、憂鬱和其他情緒障礙有關,因此谷氨酸濃度降低可能解釋了K他命的一些影響,”該研究的最後一位作者、卡羅林斯卡醫學院臨床神經科學系教授 Per Svenningsson 說。 .

當神經訊號被傳遞時,從一個神經元到下一個神經元的傳遞是通過突觸發生的,突觸是兩個神經元相鄰的一個小間隙。

研究人員能夠看到K他命直接刺激了位於突觸後的 AMPA 受體,即接收訊號的神經細胞部分,這會導致神經傳導物質腺苷( adenosine)的釋放增加,從而抑制突觸前谷氨酸的釋放。

研究人員可以透過抑制突觸前腺苷 A1 受體來抵消K他命的作用。

“這說明K他命的抗憂鬱作用可以通過反饋機制進行調節。這是可以解釋K他命的一些快速作用的新知識,”Per Svenningsson 說

與洛克菲勒大學合作,同一研究小組最近還報告了憂鬱症的疾病機制。

該研究結果也發表在《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)期刊上,表明分子 p11 如何通過影響位於腦腔表面的細胞、室管膜細胞和腦脊液的流動,在憂鬱症的發作中發揮重要作用。

鄭醫師補充:

這項研究比較清楚說明K他命如何透過腺苷(抑制作用的傳導物質)釋放,抑制谷氨酸的釋放,快速緩解憂鬱、緩解焦慮及改善情緒的機轉。然K他命是麻醉藥物,長期使用仍有其副作用甚至是成癮的風險。如何透過這項機制的原理研發安全有效的治療藥物,將是新一代抗憂鬱劑研發的重要課題。

基於同樣的治療機轉是否有相關比較無副作用的療法被證實呢?其實是有的,2013年一項研究就發現透過肌胺酸(sarcosine)的調控,能抑制谷氨酸的傳導,進而改善憂鬱症:

Huang CC, Wei IH, Huang CL, Chen KT, Tsai MH, Tsai P, Tun R, Huang KH, Chang YC, Lane HY, Tsai GE. Inhibition of glycine transporter-I as a novel mechanism for the treatment of depression. Biol Psychiatry. 2013 Nov 15;74(10):734-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.020. Epub 2013 Apr 3. PMID: 23562005.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23562005/

上文參考文獻:

  1. Vesna Lazarevic, Yunting Yang, Ivana Flais, Per Svenningsson. Ketamine decreases neuronally released glutamate via retrograde stimulation of presynaptic adenosine A1 receptorsMolecular Psychiatry, 2021; DOI: 10.1038/s41380-021-01246-3
  2. Ji-Seon Seo, Ioannis Mantas, Per Svenningsson, Paul Greengard. Ependymal cells-CSF flow regulates stress-induced depressionMolecular Psychiatry, 2021; DOI: 10.1038/s41380-021-01202-1

 

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