鄭醫師的部落格

據世界衛生組織稱，憂鬱症是全球殘疾的主要原因，該疾病每年影響超過 3.6 億人。

受苦的風險受遺傳和環境因素的影響。最常用的抗憂鬱藥，如 SSRIs，通過大腦中的單胺影響神經信號。然而，這些藥物可能需要很長時間才能發揮作用，而且超過 30% 的患者根本無法緩解。

因此，對具有更快作用和更廣泛作用的新型抗憂鬱藥的需求是相當大的。一個重要的突破是麻醉劑K他命，它以鼻噴霧劑的形式被註冊用於治療頑固性憂鬱症已有多年。

與經典的抗憂鬱藥不同，K他命影響通過谷氨酸(glutamate)系統發生的神經信號傳導，但目前尚不清楚抗憂鬱藥的確切作用是如何發生的。當藥物作用時，它會很快緩解憂鬱症狀和自殺念頭。

然而，K他命會引起不必要的副作用，如幻覺和妄想，並且可能存在濫用的風險，因此需要替代藥物。研究人員希望更好地了解K他命的工作原理，以便找到具有相同快速作用但沒有副作用的物質。

在一項新研究中，卡羅林斯卡醫學院的研究人員進一步研究了K他命抗憂鬱作用的分子機制。通過對細胞和小鼠的實驗，研究人員能夠證明K他命降低了所謂的突觸前活動和神經傳導物質谷氨酸鹽的持續釋放。

“谷氨酸釋放升高與壓力、憂鬱和其他情緒障礙有關，因此谷氨酸濃度降低可能解釋了K他命的一些影響，”該研究的最後一位作者、卡羅林斯卡醫學院臨床神經科學系教授 Per Svenningsson 說。 .

當神經訊號被傳遞時，從一個神經元到下一個神經元的傳遞是通過突觸發生的，突觸是兩個神經元相鄰的一個小間隙。

研究人員能夠看到K他命直接刺激了位於突觸後的 AMPA 受體，即接收訊號的神經細胞部分，這會導致神經傳導物質腺苷( adenosine)的釋放增加，從而抑制突觸前谷氨酸的釋放。

研究人員可以透過抑制突觸前腺苷 A1 受體來抵消K他命的作用。

“這說明K他命的抗憂鬱作用可以通過反饋機制進行調節。這是可以解釋K他命的一些快速作用的新知識，”Per Svenningsson 說

與洛克菲勒大學合作，同一研究小組最近還報告了憂鬱症的疾病機制。

該研究結果也發表在《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)期刊上，表明分子 p11 如何通過影響位於腦腔表面的細胞、室管膜細胞和腦脊液的流動，在憂鬱症的發作中發揮重要作用。

鄭醫師補充:

這項研究比較清楚說明K他命如何透過腺苷(抑制作用的傳導物質)釋放，抑制谷氨酸的釋放，快速緩解憂鬱、緩解焦慮及改善情緒的機轉。然K他命是麻醉藥物，長期使用仍有其副作用甚至是成癮的風險。如何透過這項機制的原理研發安全有效的治療藥物，將是新一代抗憂鬱劑研發的重要課題。

基於同樣的治療機轉是否有相關比較無副作用的療法被證實呢?其實是有的，2013年一項研究就發現透過肌胺酸(sarcosine)的調控，能抑制谷氨酸的傳導，進而改善憂鬱症:

Huang CC, Wei IH, Huang CL, Chen KT, Tsai MH, Tsai P, Tun R, Huang KH, Chang YC, Lane HY, Tsai GE. Inhibition of glycine transporter-I as a novel mechanism for the treatment of depression. Biol Psychiatry. 2013 Nov 15;74(10):734-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.020. Epub 2013 Apr 3. PMID: 23562005.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23562005/

上文參考文獻:

1. Vesna Lazarevic, Yunting Yang, Ivana Flais, Per Svenningsson. Ketamine decreases neuronally released glutamate via retrograde stimulation of presynaptic adenosine A1 receptors. Molecular Psychiatry, 2021; DOI: 10.1038/s41380-021-01246-3
2. Ji-Seon Seo, Ioannis Mantas, Per Svenningsson, Paul Greengard. Ependymal cells-CSF flow regulates stress-induced depression. Molecular Psychiatry, 2021; DOI: 10.1038/s41380-021-01202-1