鄭醫師的部落格

儘管有必要進行臨床研究以確認該藥物在人類中產生類似的效果，但初步研究強調了使用藥物干預（如拉米夫定或其他能夠阻斷相同治療靶點的藥物）作為唐氏症患者的改善認知受損的潛力治療方法。

唐氏症是一種人有額外染色體的病症。通常，嬰兒出生時有 46 條染色體。患有唐氏症的嬰兒有一個額外的副本，即第 21條染色體。這會導致輕度至中度智力障礙，影響一般認知特徵，如記憶力、注意力和說話能力。患有唐氏症的成年人也會經歷加速衰老，導致認知能力相對快速下降，這在普通人中的年長者比較常見。

患有唐氏症的人罹患阿茲海默症的風險也增加了。21 號染色體在這種關聯中發揮著重要作用，因為它攜帶一種基因——類澱粉前體蛋白 (amyloid precursor protein，簡稱APP)——該基因會在大腦中累積並與破壞大腦功能有關的類澱粉蛋白。類澱粉蛋白積聚在大多數 40 歲以上患有唐氏症的成年人中很常見。

為了幫助獨立生活，大多數患有唐氏症的人都會接受心理社會干預，例如認知刺激療法，這是目前唯一可用的治療選擇之一。然而，迄今為止不存在藥物干預。瞄準反轉錄轉座子(retrotransposons)是唐氏症的一個新的未探索的選擇，這項研究證實具有很大的治療意義。

反轉錄轉座子是 DNA 片段，它們通過複製自身的 RNA 來改變它們在基因組中的位置，然後再跳回到另一個位置的 DNA 中。反轉錄轉座子可以將自己插入基因組的特定區域，並偶然將自己定位在與神經退化性疾​​病相關的基因促進區域，從而增強它們的活性。反轉錄轉座子插入率( Rates of retrotransposition)隨著年齡和細胞衰老而增加。

反轉錄轉座子與 HIV 有一些相似之處，在細胞內快速複製，但不一定具有病理意義。該研究的作者假設，使用目前針對 HIV 複製的現有抑製劑（例如逆轉錄酶，reverse transcriptase）也可以阻斷反轉錄轉座子。

“HIV 和反轉錄轉座子都需要相同的分子來複製自身：逆轉錄酶，”IrsiCaixa 主任 Bonaventura Clotet 博士解釋說。“我們知道，拉米夫定是一種用於抗 HIV 的逆轉錄酶抑製劑，在老年小鼠中顯示可以減少可能與年齡相關疾病有關的反轉錄轉座子的活化。

因此，我們認為抵消與唐氏症相關的認知障礙可能是有用的，”他補充道。

研究人員使用了 Ts65Dn 小鼠，這是迄今為止研究最廣泛的唐氏症動物模型。在四個月的時間裡，老鼠用拉米夫定治療，另一組則用水當安慰劑作為對照組。研究人員隨後進行了各種行為實驗，目的在測試運動活動、識別記憶和焦慮。

他們發現接受拉米夫定的小鼠的認知能力有所改善。該研究的作者假設，觀察到的拉米夫定的益處可能是由於它對一種或多種 APP 基因變體的影響。

“我們的工作目的在透過為罹患有唐氏症的人及其家人提供更多的選擇來獨立生活，特別是那些受早期阿茲海默症影響的人，”CRG 研究員、該研究的合著者 Mara Dierssen 博士說。

“我們仍然需要持續幫助改善記憶力、注意力和語言功能，或防止與衰老相關的認知能力下降的藥物治療。這項研究是目的在改變這一點，它揭露了反轉錄轉座子是一種有趣的機制，不僅在衰老方面，而且在神經發育障礙也有影響，”Dierssen 博士總結道。

拉米夫定是美國和歐盟醫療當局批准的用於治療成人和兒童 HIV 感染的處方藥。研究人員的下一個計劃是為患有唐氏症和阿茲海默症的人啟動該藥物的臨床試驗。

鄭醫師補充:

反轉錄轉座子是由RNA介導轉座的轉座子的元件，在結構和複製上與反轉錄病毒類似，只是沒有病毒感染必需的env基因。它透過轉錄合成mRNA，再逆轉錄合成新的元件整合到基因組中完成轉座，每轉座1次拷貝數就會增加1份，可以增強自己的基因組。因此，它是許多真核生物中數量最大的一類可活動遺傳成分。

唐氏症患者的早衰及認知功能提早退化，在臨床上幾乎是一種無法抑制及控制的不可逆反應，這項研究如能通過人體臨床測試的療效確認，相信可以造福許多唐氏症患者，甚至是阿茲海默症患者。

參考文獻:

1. Maria Martinez de Lagran, Aleix Elizalde‐Torrent, Roger Paredes, Bonaventura Clotet, Mara Dierssen. Lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor, rescues cognitive deficits in a mouse model of down syndrome. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022; DOI: 10.1111/jcmm.17411