羅格斯健康中心和其他機構的一項研究發現,壓力荷爾蒙——而不是細胞胰島素信號傳導受損——可能是肥胖相關糖尿病的主要驅動因素。
《細胞代謝》中的這篇論文可能會改變我們對肥胖引起的胰島素抗性如何發展以及如何治療的理解。
「我們一直對肥胖如何誘發糖尿病的基本機制感興趣。考慮到僅在美國,糖尿病流行造成的損失每年就超過 3000 億美元,這是一個至關重要的問題,」內分泌代謝科主任 Christoph Buettner 說羅格斯羅伯特伍德約翰遜醫學院的營養學和營養學教授,也是這項研究的資深作者。
長期以來,科學家一直認為肥胖是透過損害肝臟和脂肪細胞內的胰島素訊號傳導方式而導致糖尿病的。然而,新的研究證明,暴飲暴食和肥胖會增加人體的交感神經系統——「戰鬥或逃跑」反應——並且壓力激素正腎上腺素和腎上腺素濃度的增加,抵消胰島素的影響,儘管細胞胰島素訊號傳導仍然有效。
作者觀察到,正常小鼠暴飲暴食會在幾天內增加壓力荷爾蒙正腎上腺素的濃度,這證明多餘的食物刺激交感神經系統的速度有多快。
為了了解這種過量的荷爾蒙產生對刺激疾病發展有何影響,作者隨後部署了一種新型基因工程小鼠,這種小鼠在各方面都正常,但只有一個例外:它們無法在大腦和中樞神經系統之外產生壓力激素兒茶酚胺。
研究人員餵食這些小鼠導致肥胖的高脂肪和高糖飲食,儘管它們攝取了與正常小鼠一樣多的熱量並且變得與正常小鼠一樣肥胖,但它們並沒有發生代謝疾病。
「我們很高興看到我們的老鼠吃得這麼多,因為這說明胰島素敏感性之間的差異以及它們沒出現代謝疾病並不是由於食物攝取量減少或肥胖減少,而是由於顯著減少的壓力荷爾蒙。這些老鼠無法增加拮抗胰島素的壓力荷爾蒙;因此,在肥胖發展期間,胰島素阻抗並不會出現。
新發現可能有助於解釋為什麼有些肥胖者會患上糖尿病,而有些人則不會,以及為什麼即使體重幾乎沒有增加,壓力也會使糖尿病惡化。
「許多類型的壓力——經濟壓力、婚姻壓力、生活在危險地區或遭受歧視的壓力,甚至過度飲酒帶來的身體壓力——都會增加糖尿病的發生,並與肥胖的代謝壓力產生協同作用。”比特納說。
「我們的發現是,即使肥胖也主要透過增加壓力荷爾蒙來誘發代謝疾病,這為了解所有這些增加糖尿病風險的因素的共同基礎提供了新的見解。壓力和肥胖本質上是透過相同的基本機制引起糖尿病的,即壓力荷爾蒙的作用。
眾所周知,兒茶酚胺會損害胰島素作用,但新研究證明,這可能是肥胖症中胰島素阻抗的基本機制。與胰島素相反的壓力荷爾蒙之間的動態相互作用早已為人所知。壓力荷爾蒙會增加血液中的葡萄糖和脂質,而胰島素則會降低這些。然而,這項新研究的一個意外發現是,即使在肥胖等胰島素抗性狀態下,胰島素訊號也能保持完整。只是壓力荷爾蒙活性的增強會有效地“加大油門踏板”,導致血糖和脂肪濃度升高。儘管胰島素的「煞車」作用能力保持不變,但兒茶酚胺的加速油門效應壓倒了胰島素的煞車作用,導致胰島素作用相對減弱。
「有些同事起初感到驚訝的是,即使細胞胰島素訊號傳導完好無損,胰島素阻抗仍然存在。但我們不要忘記,壓力荷爾蒙的油門踏板效應是透過與胰島素訊號傳導截然不同的訊號傳導途徑發揮的。這解釋了為什麼胰島素的能力即使胰島素信號完好無損,“煞車”和減少糖和脂肪釋放到血液中的能力也會受到損害,因為壓力訊號占主導地位。
研究結果證實,減少兒茶酚胺(交感神經系統和腎上腺產生的所有與壓力相關的激素和神經傳導物質的術語)的藥物可能有助於預防或治療糖尿病。然而,阻斷兒茶酚胺的藥物目前用於治療高血壓,但尚未顯示出對糖尿病的重大益處。布特納說,這可能是因為目前的藥物不會阻斷相關受體,或因為它們以複雜的方式影響大腦和身體。
比特納和研究的第一作者、羅伯特·伍德·約翰遜醫學院內分泌學助理教授 Kenichi Sakamoto 正在計劃進行人體研究以證實他們的發現。他們也正在研究交感神經系統和其他形式的糖尿病(包括第 1 型糖尿病)的作用。
「我們想研究短期過量餵食(正如我們中的一些人在假期期間體重增加 5 到 10 磅)是否會增加胰島素阻抗,並增強交感神經系統的活化,」比特納說。
這些發現最終可能會帶來解決胰島素抗性、糖尿病和代謝疾病的新治療方法,重點是減少壓力荷爾蒙而不是針對胰島素信號傳導。
「我們希望這篇論文對胰島素阻抗提供不同的看法,」比特納說。 “這也可以解釋為什麼除了胰島素本身之外,目前用於治療胰島素抗性的藥物都沒有直接增加細胞胰島素訊號傳導。”
參考文獻:
- Kenichi Sakamoto, Mary A. Butera, Chunxue Zhou, Giulia Maurizi, Bandy Chen, Li Ling, Adham Shawkat, Likhitha Patlolla, Kavira Thakker, Victor Calle, Donald A. Morgan, Kamal Rahmouni, Gary J. Schwartz, Azeddine Tahiri, Christoph Buettner. Overnutrition causes insulin resistance and metabolic disorder through increased sympathetic nervous system activity. Cell Metabolism, 2024; DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.012
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