鄭醫師的部落格

現在，美國最大、最先進的癌症研究和治療機構之一、糖尿病和其他危及生命疾病的領先研究中心希望之城開展的臨床前研究發現了與年齡相關的腹部脂肪背後的細胞元兇，為人類腰圍隨中年而變寬的原因提供了新的見解。這項研究結果發表在今天的《科學》雜誌上，為未來預防腹部脂肪和延長健康壽命的治療方法提供了新的目標。

「隨著年齡的增長，人們經常會失去肌肉並增加體內脂肪 - 即使他們的體重保持不變，」該研究的共同通訊作者，希望之城亞瑟·里格斯糖尿病和代謝研究所的分子和細胞內分泌學副教授王瓊博士說，該研究所是世界上致力於研究糖尿病生物學和治療的最重要的科學組織之一。 “我們發現老化會引發一種新型成體幹細胞的出現，並增強人體大量產生新的脂肪細胞，尤其是在腹部周圍。”

科學家與加州大學洛杉磯分校實驗室的共同通訊作者夏陽博士合作，進行了一系列小鼠實驗，後來在人類細胞上進行了驗證。王和她的同事重點研究了白色脂肪組織（ white adipose tissue，簡稱WAT），即與年齡相關體重增加有關的脂肪組織。

眾所周知，脂肪細胞會隨著年齡的增長而變大，但科學家懷疑 WAT 也會透過產生新的脂肪細胞而擴大，這意味著它可能具有無限的成長潛力。

為了驗證他們的假設，研究人員將重點放在脂肪細胞祖細胞（adipocyte progenitor cells，簡稱APC），這是一組位於 WAT 中的幹細胞，可進化為脂肪細胞。

希望之城團隊先將年輕小鼠和老年小鼠的APC移植到第二組年輕小鼠。老年動物的APC迅速產生了大量脂肪細胞。

然而，當研究團隊將年輕小鼠的APC移植到老年小鼠體內時，幹細胞並沒有製造出許多新的脂肪細胞。研究結果證實，無論宿主的年齡如何，較老的APC 都能夠獨立製造新的脂肪細胞。

接下來，科學家利用單細胞 RNA 定序比較了年輕小鼠和老年小鼠的 APC 基因活性。雖然 APC 在年輕小鼠中幾乎不活躍，但在中年小鼠中卻瘋狂甦醒，開始產生新的脂肪細胞。

「雖然大多數成體幹細胞的生長能力會隨著年齡的增長而減弱，但 APC 的情況卻恰恰相反——衰老會釋放這些細胞進化和擴散的能力，」希望之城 Ruth B. & Robert K. Lanman 基因調控和藥物發現研究講座教授兼分子和細胞內分泌學系主任 Adolfo Garcia-Ocana 博士說道。 “這是第一個證據，證明由於APC大量輸出新脂肪細胞，我們的腹部會隨著年齡的增長而增大。”

老化也會將APC轉變為一種新型幹細胞，稱為年齡特異性定向前脂肪細胞（ committed preadipocytes, age-specific，簡稱CP-As）。 CP-A 細胞出現在中年時，會積極地產生新的脂肪細胞，這解釋了為什麼老年老鼠的體重會增加更多。

一種名為白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor，簡稱LIFR）的訊號路徑已被證明對促進這些 CP-A 細胞繁殖並進化為脂肪細胞至關重要。

「我們發現人體的脂肪生成過程是由LIFR驅動的。雖然年輕小鼠不需要這種訊號來產生脂肪，但老年小鼠卻需要，」王解釋。 “我們的研究證明，LIFR 在觸發 CP-A 產生新的脂肪細胞和擴大老年小鼠的腹部脂肪方面發揮著至關重要的作用。”

王和她的同事對來自不同年齡層的樣本進行單細胞 RNA 定序，接下來在實驗室中研究了來自人體組織的 APC。再次，研究團隊也發現了類似的 CP-A 細胞，在中年人的組織中數量增加。他們的發現也證實，人類體內的 CP-A 具有很強的產生新脂肪細胞的能力。

王說：“我們的研究結果強調了控制新脂肪細胞形成對於解決與年齡相關的肥胖的重要性。” “了解 CP-As 在代謝紊亂中的作用以及這些細胞在衰老過程中如何出現，可以為減少腹部脂肪、改善健康和延長壽命帶來新的醫療解決方案。”

未來的研究將集中在追蹤動物模型中的 CP-A 細胞、觀察人類中的 CP-A 細胞並開發消除或阻斷這些細胞以防止與年齡相關的脂肪增加的新策略。

參考文獻:

1. Guan Wang, Gaoyan Li, Anying Song, Yutian Zhao, Jiayu Yu, Yifan Wang, Wenting Dai, Martha Salas, Hanjun Qin, Leonard Medrano, Joan Dow, Aimin Li, Brian Armstrong, Patrick T. Fueger, Hua Yu, Yi Zhu, Mengle Shao, Xiwei Wu, Lei Jiang, Judith Campisi, Xia Yang, Qiong A. Wang. Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science, 2025; 388 (6745) DOI: 10.1126/science.adj0430