目前分類:如何幫助失智症/巴金森症? (424)

瀏覽方式: 標題列表 簡短摘要

休斯頓大學藥學院的一項研究發表在《美國老年醫學會期刊》(Journal of the American Geriatrics Society)上,評估了膽鹼水解酶抑製劑 (cholinesterase inhibitor,簡稱ChEI) 藥物用於治療失智症和阿茲海默症的副作用,即膀胱過動症 (overactive bladder,簡稱OAB) 的風險。該研究基於該研究的第一作者 Prajakta Masurkar 的論文研究。

失智症是一組與記憶力、推理或其他思維能力下降有關的症狀。阿茲海默症是失智症最常見的原因,佔病例的60%-80%。CheI 藥物,包括多奈哌齊( donepezil), 、加蘭他敏(galantamine)和卡巴拉汀(rivastigmine),可增加神經細胞之間的交流以增強認知能力。

“該研究發現,膀胱過動症的風險因個人服用 CheI 而異,”Rajender R. Aparasu、Mustafa 和 Sanober Lokhandwala 藥學教授和藥物健康結果與政策系主任報告說。“使用全國老年失智症患者世代,我們還發現與卡巴拉汀相比,多奈哌齊的 OAB 風險增加 13%,而加蘭他敏和卡巴拉汀的 OAB 風險沒有差異。”

使用醫療保險數據,該研究檢查了 524,975 名患有失智症的成年人(65 歲及以上),他們是 CheI 的使用者(多奈哌齊 80.72%,卡巴拉汀 16.41%,加蘭他敏 2.87%)。比較有興趣的主要研究結果是 OAB 診斷或抗膽鹼類藥物處方,這些藥物有助於改善膀胱過動症,在 CheI 開始治療後六個月內。

雖然已經進行了一些研究來評估所有 CheI 和抗膽鹼藥物使用的影響,但很少有關於單個 CheI 對 OAB 風險影響的研究。以前的研究發現,使用 CheI 會增加接受抗膽鹼藥物的風險。

這項研究打開了一扇新的大門。

“研究結果發現,需要了解和管理老年失智症患者與藥物相關的罹病率,”Aparasu 說。

鄭醫師補充:

過去在臨床上,不時會聽到一部分的失智症患者在藥物服用後出現頻繁排尿的困擾,但大部分的人並不了解這是藥物引發的副作用,這篇研究是很好的提醒,而且不限於專業人員。

參考文獻:

  1. Prajakta P. Masurkar, Satabdi Chatterjee, Jeffrey T. Sherer, Hua Chen, Michael L. Johnson, Rajender R. Aparasu. Risk of overactive bladder associated with cholinesterase inhibitors in dementiaJournal of the American Geriatrics Society, 2021; DOI: 10.1111/jgs.17579

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

大阪市立大學的研究人員在阿茲海默症、額顳葉失智症和路易體失智症的小鼠模型中發現,利福平(Rifampicin)和白藜蘆醇聯合鼻內給藥比單獨使用利福平更安全,更能改善認知功能。預計研究結果將有助於開發安全有效的鼻噴霧劑,以預防失智症。

當稱為澱粉樣蛋白-β、tau 和 α-突觸核蛋白的蛋白質在大腦中積聚並形成寡聚體時,就會發生失智症大阪市立大學醫學研究生院轉化神經科學系的一個研究小組此前曾在一項使用小鼠的研究中發現,抗生素利福平可以去除大腦中的寡聚體並改善認知功能。然而,該藥物與肝損傷等副作用有關。白藜蘆醇是植物中天然存在的抗氧化劑,在歐洲和美國被用作補充劑。“為了對抗現有藥物利福平的負面副作用,我們考慮將其與白藜蘆醇的保肝作用相結合,”擔任當前研究首席研究員的 Takami Tomiyama 教授解釋說。

本次,實驗組對阿茲海默症、額顳葉失智症、路易體失智症等小鼠模型進行了為期5天、共4週的固定劑量利福平和白藜蘆醇組合鼻腔給藥,觀察其認知功能和腦病理. 結果證實,該組合顯著改善了小鼠的認知功能,抑制了寡聚體的積累,並恢復了突觸素水平——促進突觸的突觸前蛋白。此外,肝指數的血液濃度(肝損傷的標誌物,通常隨利福平而升高)在固定劑量組合中保持正常。此外,在海馬中觀察到腦源性神經營養因子 (BDNF) 表達濃度增加,這在單獨使用利福平時未觀察到

這項研究的結果2021 年 12 月 13 日在線發表在瑞士科學期刊Frontiers in Neuroscience上。

“全世界失智症患者的數量一直在增加,一些消息來源預測患者每 20 年增加一倍。然而,仍然沒有有效的治療方法,”特聘講師 Tomohiro Umeda 說,他是該研究的第一作者。研究。“最近的研究證實,失智症患者的大腦在疾病發作前 20 多年就開始出現異常。” 通過在稱為藥物重新定位的過程中研究現有藥物的新治療目的,研究小組希望在神經元開始死亡之前診斷和預防失智症。

此外,基於該團隊之前的研究經驗,利福平和白藜蘆醇的固定劑量組合經鼻給藥將增加藥物向大腦的轉移性,進一步提高安全性和藥效。本研究中使用的劑量為每隻小鼠每天 0.02 毫克利福平,或假設小鼠體重為 20 克,則為 1 毫克/公斤/天。“根據體表面積轉換為人體劑量,它變為 0.081 毫克/千克/天,”富山教授說,“目前,利福平作為抗生素的處方劑量為 10 毫克/千克/天,與此相比,我們在低得多的劑量下證實了效果。”

鄭醫師補充:

過去關於利福平(Rifampicin)改善及預防失智症的相關研究曾不只一次發表,但利福平(Rifampicin)本身的肝毒性對身體造成的衝擊及副作用讓許多專家對此療法存有諸多疑慮。這篇研究提出的鼻噴劑,不僅劑量降低,又有強效的抗氧化物質白藜蘆醇協助穩定肝指數及協同改善失智,且動物實驗效果明顯。期待這樣的療法能在人體試驗上看到同樣的效果,如果療效與幾乎無副作用的結果相仿,那麼預期上市上可以幫助許多這類神經退化疾病的患者,然而如何在失智症發病之前,能提早偵測到腦細胞的退化與損傷,及早使用預防療法,恐怕才是這類預防療法能否普遍應用的關鍵了。

參考文獻:

 

  1. Tomohiro Umeda, Ayumi Sakai, Keiko Shigemori, Ayumi Yokota, Toru Kumagai, Takami Tomiyama. Oligomer-Targeting Prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A Preclinical Study in Model MiceFrontiers in Neuroscience, 2021; 15 DOI: 10.3389/fnins.2021.763476

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

英國巴斯大學的科學家已經對一種有望預防巴金森氏症的分子進行了改進,並有可能被開發成一種治療這種致命神經退化性疾​​病的藥物。

巴斯大學生物與生物化學系領導這項研究的喬迪·梅森教授說:“還有很多工作要做,但這種分子有可能成為藥物的前體。今天只有治療巴金森氏症症狀的藥物——我們希望開發一種藥物,即使在症狀出現之前,它也能讓人們恢復健康。”

巴金森氏症的特徵是人體細胞中的一種特定蛋白質“錯誤折疊”,在那裡它變得聚集並發生病變。這種蛋白質——α-突觸核蛋白(alpha-synuclein 簡稱αS)——在所有人類大腦中都含量豐富。錯誤折疊後,它會大量積聚,稱為路易體( Lewy bodies)。這些團塊由 αS 聚集體組成,這些聚集體對產生多巴胺的腦細胞有毒,導致它們死亡。正是這種多巴胺傳導的下降引發了巴金森症的症狀,因為從大腦傳輸到身體的訊號被干擾,導致患者出現明顯的震顫。

之前針對和“解毒”αS 誘導的神經變性的努力已經讓科學家們分析了一個龐大的胜肽庫(胜肽是氨基酸的短鏈——蛋白質的構建基礎),以找到防止 αS 錯誤折疊的最佳候選者。在巴斯科學家早期的工作中篩選的 209,952 種胜肽中,以胜肽 4554W 顯示出最有希望的,在溶液和活細胞的實驗室實驗中抑制 αS 聚集成有毒疾病形式。

在他們的最新研究中,同一組科學家調整了胜肽 4554W 以優化其功能。該分子的新版本——4654W(N6A)——包含對原本氨基酸序列的兩個修飾,並且已被證明在減少αS錯誤折疊、聚集和毒性方面顯著更有效。然而,即使經過修飾的分子在實驗室實驗中繼續證明是成功的,要治癒這種疾病還要花很多年的時間。

該研究的主要作者 Richard Meade 博士說:“之前用小分子藥物抑制 α 突觸核蛋白聚集的嘗試一直沒有結果,因為它們太小而無法抑制如此大的蛋白質相互作用。這就是為什麼胜肽是一個不錯的選擇——因為它們大到足以防止蛋白質聚集,但小到可以用作藥物。4654W(N6A) 胜肽對培養中 α 突觸核蛋白聚集和細胞存活的有效性非常令人興奮,因為它強調我們現在知道在哪裡靶向 α 突觸核蛋白以抑制其毒性。這項研究不僅會導致開發新的預防疾病的治療方法,而且還將揭示疾病本身的基本機制,進一步了解為什麼蛋白質在初始如何錯誤折疊。”

梅森教授補充道:“接下來,我們將研究如何將這種胜肽用於臨床。我們需要找到進一步修改它的方法,使其更像藥物,可以穿過生物膜並進入大腦細胞。這可能意味著從天然氨基酸轉向實驗室製造的分子。”

這項研究對阿茲海默症、2 型糖尿病和其他嚴重的人類疾病也有影響,這些疾病的症狀是由蛋白質錯誤折疊引發的。

英國阿茲海默症研究中心的研究負責人 Rosa Sancho 博士說:“找到阻止 alpha 突觸核蛋白變得有毒和破壞腦細胞的方法可以為未來的藥物提供一條新途徑,以阻止破壞性疾病,如巴金森氏症和路易體失智症。

“我們很高興支持這項重要的研究,以開發一種可以阻止 α 突觸核蛋白錯誤折疊的分子。該分子已經在實驗室的細胞中進行了測試,需要進一步開發和測試才能用於治療。這過程將需要數年時間,但這是一個很有希望的發現,可以為未來的新藥舖平道路。

“目前沒有針對巴金森氏症或路易體失智症的疾病改善療法,這就是為什麼繼續投資研究對所有患有這些疾病的人來說如此重要。”

鄭醫師補充:

不管是巴金森氏症或者是阿茲海默症,一旦發病,病程都屬於是不可逆的進行性退化,現行的療法都無法逆轉疾病本身,最多只是延緩惡化程度而已。

所幸,近幾年關於胜肽治療之成效的探討陸續出爐,顯見胜肽治療對於相關神經退性化疾病具治療潛力,期待更多的研究發表支持相關療法,讓相關疾病患者早日能得到根本完整的有效治療,遠離相關神經退化疾病的威脅。

參考文獻:

Richard M. Meade, Kathryn J.C. Watt, Robert J. Williams, Jody M. Mason. A Downsized and Optimised Intracellular Library-Derived Peptide Prevents Alpha-Synuclein Primary Nucleation and Toxicity Without Impacting Upon Lipid BindingJournal of Molecular Biology, 2021; 433 (24): 167323 DOI: 10.1016/j.jmb.2021.167323

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

減少大腦發炎與失智風險 研究認證只要每天養成1習慣

 

 

中時新聞網     2021/12/02 23:00


為了解運動如何影響大腦細胞,進而降低罹患失智症的風險;美國加州大學舊金山分校記憶與衰老中心,針對逾100名老人年追蹤其晚年體能活動、認知功能,並在其死亡後就遺體進行神經病理學監測。結果發現,每天健走或騎自行車,就能讓大腦中引起發炎的小膠質細胞活化程度降低,進而減少大腦發炎與罹患失智症的風險。

這項研究已發表於2021年11月的《神經科學期刊》。文中指出,長期以來學界研究已證實,在中年時期維持良好的運動習慣可降低失智症的風險達40%;然而,為何體能活動可以影響大腦健康,目前研究所知仍舊甚少。

眾所周知,運動有助於身體健康,不但可以預防疾病,還能改善認知功能,維持理想體重,防止動脈形成硬化塊,而這恰好是血管型失智的關鍵原因。

為了解運動對細胞與分子機制產生的影響,說明體能活動與人體大腦膠質活躍程度的關係,研究團隊針對167名參與者進行追蹤研究。所有參與者死亡時的平均年齡為90歲,追蹤期起自1997年;其中,近3分之2的人(60%)去世時已罹患阿茲海默症。

在進行年度認知能力檢查之前,參與者須每天24小時配戴活動監測器,為期10天。一但參與者死亡,研究團隊便針對其遺體,測量大腦組織中小膠質細胞的活躍程度與阿茲海默症的關係。

結果發現,從事更多體能活動的參與者,導致大腦發炎的小膠質細胞活躍的程度往往也較低。其中,又以大腦額葉最底部的額下回受影響最為明顯,而額下回往往也是受阿茲海默症侵襲最為嚴重的大腦區域。

研究團隊還發現,對於已罹患嚴重阿茲海默症的人,體育活動對大腦發炎產生的影響更為明顯。

儘管研究中並沒有說明每日應進行多長的運動時間與多少運動量,才能最有效降低失智症的風險;但《每日郵報》引述醫師的建議,認為成年人每周可以從事至少150分鐘的中等強度運動,或75分鐘高強度有氧運動。

研究團隊解釋,小膠質細胞是大腦內部的常駐免疫細胞,能清除大腦中的外來入侵者;但小膠質細胞過於活躍卻會導致大腦發炎,造成神經元損傷並破壞大腦信號的傳遞,而運動有助於減少動物的小膠質細胞過於活躍。

研究團隊補充,這種運動帶來的好處雖然已在其他動物身上獲得證實,卻還沒在人類身上獲得證明。此次的研究就在證明人類運動也能獲得這樣的好處。

此外,過去研究已證實中年後規律的運動可降低失致風險達40%;但這項研究卻發現,如果晚年也鍛鍊身體,一樣能降低失智的風險。

鄭醫師補充:

現代人的保健觀念越來越好,抗發炎的飲食及營養補充也越來越為人所知,但吃的部分嚴格上來說,比較屬於被動式的抗發炎,這篇研究提到的規律運動也有抗發炎效果,而且是主動式的抗發炎。運動本身的確會產生一些自由基,但身體在運動後會主動啟動清除自由基的抗氧化機制,換句話說,規律運動即是培養身體主動抗氧化的能力,當然優質的睡眠也很重要,也能協同身體啟動抗發炎,這就是為何在促進健康生活型態上的建議,優質睡眠與規律運動老是會一再被強調的主因了。

參考文獻:

Microglial correlates of late life physical activity: Relationship with synaptic and cognitive aging in older adults

Kaitlin B. CasalettoCutter A. LindberghAnna VandeBunteJohn NeuhausJulie A. SchneiderAron S. BuchmanWilliam G. HonerDavid A. Bennett

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

對於我們這些早上沒有來杯咖啡就無法面對一天的人來說,有一項好消息:一項長期研究證實,多喝一杯(相較於一杯)的咖啡可能會降低患阿茲海默症的可能性。

作為澳大利亞老齡化影像學、生物標誌物和生活方式研究的一部分,埃迪斯科文大學 (ECU) 的研究人員調查了咖啡攝取量是否影響了 200 多名澳大利亞人在過去十年中的認知能力下降速度。

首席研究員 Samantha Gardener 博士說,結果證實咖啡與幾個與阿茲海默症相關的重要標誌物之間存在關聯。

“我們發現,在研究開始時沒有記憶障礙且咖啡攝取量較高的參與者後來罹患輕度認知障礙的風險較低——這是阿爾茲海默症的先兆——或在研究過程中發展為阿茲海默症,”她說。

多喝一杯咖啡對認知功能的某些領域產生了積極的影響,特別是執行功能,包括計劃、自我控制和注意力。

更高的咖啡攝取量似乎也與減緩大腦中澱粉樣蛋白的積累有關,這是阿茲海默症發展的關鍵因素。

Gardener 博士說,雖然還需要進一步的研究,但這項研究令人鼓舞,因為它證明喝咖啡可能是一種幫助延緩阿茲海默症發作的簡單方法。

“這是人們可以改變的一件簡單的事情,”她說。

“對於有認知能力下降風險但尚未出現任何症狀的人來說,這可能特別有用。

“我們或許能夠制定一些明確的指導方針,人們可以在中年遵循,並希望它能夠產生持久的影響。”

把咖啡變成雙份

如果您每天只允許自己喝一杯咖啡,該研究建議您最好多喝一杯咖啡,儘管目前的研究無法確定每天最多喝多少杯能產生有益效果的咖啡.

“如果在家製作的平均一杯咖啡是 240 克,那麼每天增加到兩杯可能會在 18 個月後將認知能力下降降低 8%,”加德納博士說。

在同一時期內,大腦中澱粉樣蛋白的積累也可能減少 5%。”

在阿茲海默症中,澱粉樣蛋白聚集在一起形成對大腦有毒的斑塊。

該研究無法區分含咖啡因和不含咖啡因的咖啡,也無法區分其製備方式的好處或後果。

Gardener 博士表示,咖啡與大腦功能之間的關係值得探究。

“我們需要評估是否有朝一日可以推薦咖啡攝取量作為一種延緩阿茲海默症發作的生活方式因素,”她說。

不僅僅是咖啡因

研究人員尚未準確確定咖啡的哪些成分對大腦健康產生了看似積極的影響。

儘管咖啡因與結果有關,但初步研究發現,它可能不是延緩阿茲海默病的唯一因素。

“生咖啡因”是去除咖啡因的咖啡的副產品,已被證明在部分預防小鼠記憶障礙方面同樣有效,而其他咖啡成分,如綠原酸、咖啡醇、咖啡豆醇( kahweol )和二十烷酰基-5-羥色胺(Eicosanoyl-5-hydroxytryptamide)也已被觀察到在各種研究中影響動物的認知障礙。

在 126 個月內,較高的咖啡消費量與較慢的認知衰退和較少的大腦 澱粉樣蛋白積累有關:來自澳大利亞影像學、生物標誌物和生活方式研究的數據”發表在《衰老神經科學前沿》(Frontiers of Ageing Neuroscience)上。

參考文獻:

Samantha L. Gardener, Stephanie R. Rainey-Smith, Victor L. Villemagne, Jurgen Fripp, Vincent Doré, Pierrick Bourgeat, Kevin Taddei, Christopher Fowler, Colin L. Masters, Paul Maruff, Christopher C. Rowe, David Ames, Ralph N. Martins. Higher Coffee Consumption Is Associated With Slower Cognitive Decline and Less Cerebral Aβ-Amyloid Accumulation Over 126 Months: Data From the Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle StudyFrontiers in Aging Neuroscience, 2021; 13 DOI: 10.3389/fnagi.2021.744872

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

多倫多大學 (U of T) 和 Unity Health Toronto 的研究人員已經證明,反複聽對個人有意義的音樂可以在輕度認知障礙或早期阿茲海默症患者中誘導對大腦有益的可塑性。

大腦神經徑路的變化與神經心理學測試中記憶力的提高有關,這項研究的結果支持個性化音樂的干預對失智症患者的臨床治療潛力。

這項具有里程碑意義的多模式研究近日發表在《阿茲海默症期刊》上

“我們有新的基於大腦的證據證實:自傳性色彩濃厚的音樂——即對一個人具有特殊意義的音樂,就像他們在婚禮上跳舞的歌曲——以有助於維持更高水平功能的方式刺激神經連接, ” 該研究的資深作者、音樂與健康科學研究合作實驗室主任、加拿大音樂、神經科學和健康一級研究主席、多倫多大學音樂學院和泰默蒂醫學院教授 Michael Thaut 博士說。

“通常,很難在阿茲海默症患者中表現出正面的大腦變化。這些初步但令人鼓舞的結果證實大腦整體功能有所改善,為進一步研究音樂對失智症患者的治療應用打開了大門——即使音樂家和非音樂家效果都近似。”

研究小組報告了研究參與者神經徑路的結構和功能變化,特別是在前額葉皮層中,這是發生深度認知過程的大腦控制中心。研究人員發現,將早期認知能力下降患者的大腦曝露於自傳性色彩濃厚的音樂會活化一個獨特的神經網絡——一個音樂網絡——由不同的大腦區域組成,這些區域在每天聽音樂一段時間後表現出不同程度的活化。在大腦的連接和白質中也觀察到了差異,為神經可塑性提供了進一步的證據。

對於早期認知能力下降的人來說,音樂的干預措施可能是一種可行、具有成本效益且易於獲得的干預措施,”主要作者、多倫多聖邁克爾醫院聯合健康醫院老年精神病學主任科琳·菲舍爾博士說。多倫多大學泰默蒂醫學院副教授。

“迄今為止,阿茲海默症的現有療法顯示出的幫助有限。雖然需要更大規模的對照研究來證實臨床益處,但我們的研究結果發現,個性化和基於家庭的音樂聆聽方法可能有益,並對大腦產生持久影響。 ”

在這項研究中,14 名參與者——8 名非音樂家和 6 名音樂家——在三週的時間裡每天聽一小時的自傳色彩濃厚相關的、耳熟能詳的音樂精選播放列表。參與者在聆聽期之前和之後接受了結構和任務導向的功能性 MRI,以確定大腦功能和結構的變化。在這些掃描過程中,他們收聽了過去知名的及新創作的音樂片段。或者掃描前一小時聽新的相似音樂風格但缺乏個人色彩來做比對。

當參與者玲聽最近聽到的、新創作的音樂時,大腦活動主要發生在聽覺皮層,以聽覺體驗為中心。然而,當參與者聆聽久負盛名的音樂時,前額葉皮層的深度編碼網絡( deep-encoded network of the prefrontal cortex)顯著活化,這是執行認知參與的明確跡象。皮質下大腦區域也有很強的參與,這些較舊的區域受阿茲海默症病理影響最小。

研究人員報告說,與非音樂家相比,音樂家與聽音樂相關的大腦結構和功能變化存在細微但明顯的差異,儘管需要對更大樣本的進一步研究來驗證這些發現。無論音樂水準如何,反復接觸具有自傳色彩濃厚的音樂都能改善所有參與者的認知。

無論您是終生的音樂家還是從未演奏過樂器,音樂都是打開您的記憶和前額葉皮層的鑰匙,”Thaut 說。

這很簡單——一直聽你一生喜愛的音樂。你一直最喜歡的歌曲,那些對你特別有意義的作品——讓你的大腦成為健身房。”

這篇論文建立在之前在同一參與者組中進行的一項研究的基礎上,該研究首先確定了編碼和保存早期認知衰退患者音樂記憶的大腦機制。

接下來,研究人員計劃在更大的樣本中重複這項研究,並建立一個強大的控制條件,以研究音樂才能在調節大腦反應中的作用,或是音樂自傳色彩引起了可塑性的變化。

鄭醫師補充:

現行失智症的療法,藥物改善的幅度著實難令人滿意,即便藥物治療一段時間。失智症患者的認知功能還是一路下滑,令人不捨。過去,在失智症的(改善策略)上,有所謂的懷舊治療,對某些患者認知功能的提升可看到其益處,這項研究提到的音樂治療,個人覺得比較是個人化的懷舊治療,也就是透過當事人年輕或是過去喜歡的音樂,提高大腦神經徑路的多樣性,進而挽救患者的記憶力及認知能力,因費用不高且初步研究結果證實有潛在療效,值得推廣。也鼓勵大家平常養成聽音樂的習慣,也許日後派得上用場。

參考文獻:

Corinne E. Fischer, Nathan Churchill, Melissa Leggieri, Veronica Vuong, Michael Tau, Luis R. Fornazzari, Michael H. Thaut, Tom A. Schweizer. Long-Known Music Exposure Effects on Brain Imaging and Cognition in Early-Stage Cognitive Decline: A Pilot StudyJournal of Alzheimer's Disease, 2021; 84 (2): 819 DOI: 10.3233/JAD-210610

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

對人類和小鼠模型的多項研究證實,睡眠中斷會增加大腦中澱粉樣蛋白 (A-beta) 等疾病相關蛋白質的積累,從而增加罹患阿茲海默症 (簡稱AD) 的風險。在目前的研究中,由貝勒醫學院研究人員領導的一個團隊發現,在阿茲海默症的動物模型中,通過使丘腦網狀核 (thalamic reticular nucleus,簡稱TRN) 的活動恢復正常來恢復正常睡眠,這是一個參與維持大腦活動的大腦區域。穩定的睡眠,減少了大腦中 A-β 斑塊的積累。

該研究發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)期刊上,證實 TRN 不僅可能在與阿茲海默症相關的症狀中發揮以前意想不到的驅動作用,而且恢復其正常活動可能是這種嚴重疾病的潛在治療方法。

TRN 在 AD 中很安靜

“當我們在動物模型中觀察到與未罹患阿茲海默症的動物的 TRN 活性相比,TRN 活性普遍降低時,我們對在阿茲海默症背景下研究 TRN 的興趣就開始了,”通訊作者、副教授 Jeannie Chin 博士說。貝勒神經科學博士。

Chin 解釋說,當我們睡覺時,TRN 通常比我們清醒時更活躍。這種增加的 TRN 活動減少了對外在感官訊息的感知因此,當我們睡覺時,我們通常不會意識到聲音、燈光和其他感覺,這有助於我們睡個好覺。

“跟沒有這種疾病的動物相比,我們觀察到動物生病模型中的 TRN 比較不活躍,我們研究了活性不足的 TRN 可能是阿茲海默症患者常見睡眠中斷的原因的可能性,”第一作者 Dr. Rohan Jagirdar,Chin 實驗室的一名講師。

研究人員首先確定他們的阿茲海默症小鼠在正常睡眠時間是否會比沒有疾病的小鼠更頻繁地醒來。使用無線系統記錄動物的大腦活動,研究人員發現,事實上,阿茲海默症小鼠比非阿茲海默症小鼠多醒來 50%。此外,阿茲海默氏症小鼠的慢波睡眠量低於正常量,這是一種深度恢復性睡眠,在此期間廢物和代謝物從大腦中清除。這是在動物出現記憶缺陷之前,在疾病進展的早期階段觀察到的,。

“這一發現與人類狀況有關,因為研究觀察到,認知正常的人的睡眠片段化和其他睡眠障礙與阿茲海默症風險增加有關,”Chin 說。“當 AD 小鼠變老,達到大約三到五個月時,它們的睡眠繼續受到干擾,並且它們還出現記憶缺陷。”

安靜的 TRN 與 A-β 斑塊負荷有關

在 AD 動物模型中,當小鼠達到大約 1 個月大時,大腦中開始出現可測量的 A-β 濃度,並在大約 6 個月大時開始沉積到斑塊中。

“我們通過檢查 6 到 7 個月大的小鼠,評估了我們在 AD 小鼠模型中觀察到的睡眠片段化和慢波睡眠的減少是否可能與後期 A-β 的積累有關,”Jagirdar 說。“我們發現睡眠片段化的程度與六個月大的 AD 小鼠大腦中的斑塊負荷直接相關。”

綜上所述,這些發現表證實AD 小鼠出現睡眠中斷,這可能會影響參與疾病進展的蛋白質的積累。

此外,Chin、Jagirdar 和他們的同事分析了患有阿茲海默症、輕度認知障礙或沒有這些病症的患者的死後組織。他們發現,正如他們在小鼠模型中發現的那樣,與對照組相比,阿茲海默症患者 TRN 中的神經元表現出不那麼活躍的跡象。此外,具有最低活性 TRN 的 AD 患者的大腦具有最高的 A-β 斑塊沉積這些發現支持了 AD 中 TRN 活性降低與致病蛋白積累增加之間存在關係的可能性。

重新激活 TRN 可以改善病情嗎?

使用化學遺傳系統,一種允許化學活化特定細胞的技術,該團隊活化了動物模型中的 TRN 神經元。在 TRN 的一輪化學遺傳活化後,AD 小鼠醒來的頻率降低,並且在慢波睡眠中花費的時間更多,這是睡眠活動改善的跡象。

“令人興奮的是,在一個月內每天接受 TRN 的化學遺傳活化後,AD 小鼠表現出 TRN 神經元的持續活化,睡眠持續改善,並且顯著地減少了 A-β 的積累,”Chin 說。

研究人員指出,雖然這種方法似乎可以改善阿茲海默病小鼠模型中的睡眠中斷和 A-β 沉積,但並非所有睡眠障礙都涉及 TRN。

“睡眠障礙與多種疾病有關,起因多種多樣,”賈吉爾達解釋說。“如果睡眠障礙是由不相關的原因引起的,例如阻塞性睡眠呼吸暫停或不寧腿症候群,那麼針對 TRN 可能不會那麼有效。”

“我們的研究結果支持選擇性活化 TRN 是一種很有前景的治療干預措施,可以改善睡眠障礙並減緩 AD 中 A-β 的積累,”Chin 說。

鄭醫師補充:

深層睡眠對於大腦清除廢物,減少有毒蛋白質積累,是預防失智的一大關鍵。這篇研究進一步找到與睡眠有關特定區域的大腦神經核其活化關鍵與否

,直接影響睡眠品質與有毒蛋白質的濃度高低,以目前的研究及治療策略,還未做到如此的細節,若更多的臨床數據支持這樣的干預療法,且能核准通過,相信能造福更多準失智的人及失智症患者。

參考文獻:

Rohan Jagirdar, Chia-Hsuan Fu, Jin Park, Brian F. Corbett, Frederik M. Seibt, Michael Beierlein, Jeannie Chin. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in miceScience Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abh4284

 

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

像生活中的許多其他美好事物一樣,適度的睡眠是最好的。一項針對老年人的追蹤多年研究發現,即使將早期阿茲海默症的影響考慮在內,短睡眠者和長睡眠者的認知能力下降都比中等睡眠者更嚴重。該研究由聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員主導研究。

睡眠不足和阿茲海默症都與認知能力下降有關,將兩者的影響區分開來已被證明具有挑戰性。通過多年追踪一大群年長者的認知功能,並針對阿茲海默症相關蛋白質的濃度和睡眠期間大腦活動的測量對其進行分析,研究人員整理出有助於解開睡眠、阿茲海默症和認知功能之間複雜關係的關鍵數據. 這些發現可能有助於幫助人們隨著年齡的增長仍能保持頭腦敏銳。

研究結果於 10 月 20 日發表在《大腦》期刊上

“確定睡眠與阿茲海默症不同階段之間的關係一直具有挑戰性,但這是開始設計干預措施時需要知道的,”第一作者、神經病學副教授兼華盛頓大學睡眠中心主任 Brendan Lucey 醫學博士說。“我們的研究發現,睡眠總時數有一個中間範圍或‘甜蜜點’,其中認知表現隨著時間的推移保持穩定。睡眠時間短和長與認知表現較差有關,這可能是由於睡眠不足或睡眠質量差一個懸而未決的問題是,我們是否可以通過干預來改善睡眠,例如將短睡眠者的睡眠時間增加一個小時左右,這是否會對他們的認知表現產生積極影響,使他們認知功能不再下降?我們需要更多長期的數據來回答這個問題。”

阿茲海默症是老年人認知能力下降的主要原因,約佔失智症病例的 70%。睡眠不足是這種疾病的常見症狀,也是加速疾病進展的驅動力。研究發現,自我報告的短睡眠者和長睡眠者都更有可能在認知測試中表現不佳,但此類睡眠研究通常不包括對阿茲海默症的評估。

為了區分睡眠和阿茲海默症對認知的不同影響,Lucey 及其同事求助於透過大學的 Charles F. 和 Joanne Knight 阿茲海默症研究中心參與研究的志願者。這些志願者每年都要接受臨床和認知評估,並提供血液樣本以檢測阿茲海默症高危險遺傳變異基因APOE4在這項研究中,參與者還提供了腦脊液樣本來測量阿茲海默症的蛋白質濃度,並且每個人都在四到六晚的時間裡將一個微型腦波 (EEG) 監測器綁在額頭上,以測量睡眠期間的大腦活動。

研究人員總共獲得了 100 名參與者的睡眠和阿茲海默症數據,這些參與者的認知功能平均接受了 4 1/2 年的監測。大多數(88 人)沒有認知障礙,11 人有非常輕度受損,1 人有輕度認知障礙。進行睡眠研究時的平均年齡為 75 歲。

研究人員發現睡眠與認知能力下降之間存在 U 型關係。總體而言,根據腦波測量,每晚睡眠時間少於 4.5 小時或超過 6.5 小時的組的認知分數下降,而處於中間範圍的人的分數保持穩定。Lucey 說,EEG 往往會得出比自我報告的睡眠時間短約一個小時的睡眠時間估計值,因此結果對應於 5.5 至 7.5 小時的自我報告睡眠時間。

U 型關係適用於特定睡眠階段的測量,包括快速動眼期 (REM) 或做夢;和非快速動眼期睡眠。此外,即使在調整了影響睡眠和認知的因素(例如年齡、性別、阿茲海默症蛋白質濃度以及APOE4的存在)後,這種關係仍然存在

“特別有趣的是,不僅那些睡眠時間短的人,而且那些睡眠時間長的人認知能力下降更多,”共同資深作者、神經病學教授大衛·霍爾茨曼 (David Holtzman) 說。“這說明睡眠品質可能是關鍵,而不僅僅是睡眠總時數。”

Lucey 說,每個人的睡眠需求都是獨一無二的,醒來時感覺睡眠時間短或長的人不應該被迫改變他們的習慣。但是那些睡眠不好的人應該意識到睡眠問題通常是可以治療的。

“我問我的許多患者,'你的睡眠怎麼樣?'”共同資深作者 Beau M. Ances 醫學博士、神經病學教授 Daniel J. Brennan 醫學博士說。Ances 在 Barnes-Jewish 醫院治療失智症和其他神經退化性疾​​病患者時,“患者經常報告說他們睡眠不好。通常一旦他們的睡眠問題得到治療,他們的認知能力可能會有所改善。看到有認知問題的患者的醫生應該詢問他們的睡眠品質。這可能是一個可改變的因素.”

鄭醫師補充:

睡覺非常重要,睡覺是身體修復的黃金時間,過短的睡眠會讓身體負擔無法清除及累積,太長的睡眠時間又往往與睡眠品質不佳有關。這篇研究報導主要是要找出睡眠的總時數的理想範圍,如果自覺每天睡眠總時數為5.5到7.5小時之間,那麼認知功能鮮少因睡眠而受到影響,但過與不及往往都會傷害大腦,不及是身體沒有足夠的時間來修復及恢復,過長的睡眠往往與睡眠品質不佳有關。睡好及睡足能預防認知功能減退,預防失智,這篇研究的結論另外還提醒大家,如果已經開始出現認知功能退化,透過睡眠的干預,及補足時間或者提高睡眠品質,都能逆轉認知功能的缺損。

參考文獻:

Brendan P Lucey, Julie Wisch, Anna H Boerwinkle, Eric C Landsness, Cristina D Toedebusch, Jennifer S Mcleland, Omar H Butt, Jason Hassenstab, John C Morris, Beau M Ances, David M Holtzman. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's diseaseBrain, 2021 DOI: 10.1093/brain/awab272

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

一項新的研究發現,經過四個星期的高度加工食品飲食會導致衰老大鼠的大腦出現強烈的發炎反應,並伴有記憶喪失的行為跡象。

研究人員還發現,用 omega-3 脂肪酸 DHA 補充加工飲食可以預防記憶問題,並幾乎完全減少老年大鼠的發炎影響。

在吃加工飲食的年輕成年大鼠中未檢測到神經發炎和認知問題。

研究飲食模仿了即食人類食品,這些食品通常經過長時間包裝,有效期限很長,例如薯片和其他零食、意大利麵和披薩餅等冷凍主菜,以及含有防腐劑的熟食肉類。

研究人員表示,高度加工的飲食也與肥胖和 2 型糖尿病有關,這證實年長者可能希望減少速食品的攝取量,並在他們的飲食中添加富含 DHA 的食物,如鮭魚,尤其是考慮到對老年人大腦的傷害在這項研究中僅進行了四個星期就很明顯了。

“我們如此迅速地看到這些影響的事實有點令人擔憂,”資深研究作者、俄亥俄州立大學行為醫學研究所的研究員、精神病學和行為健康副教授 Ruth Barrientos 說。

“這些研究結果證實,食用加工飲食會產生顯著和突然的記憶缺陷——在高齡化人口中,快速記憶衰退更有可能發展為阿茲海默症等神經退化性疾​​病。透過意識到這一點,也許我們可以限制我們飲食中的加工食品,並增加富含 omega-3 脂肪酸 DHA 的食物的攝取,以防止或減緩這種進展。”

該研究發表在《大腦、行為和免疫》(Brain, Behavior, and Immunity)期刊上

Barrientos 的實驗室研究日常生活事件——比如手術、感染,或者在這種情況下,不健康的飲食——可能會引發衰老大腦的發炎,特別是海馬迴和杏仁核區域。這項研究建立在她之前的研究基礎上,該研究證實短期高脂肪飲食會導致老年動物的記憶力減退和腦部發炎,並且老年大鼠大腦的海馬迴和杏仁核中的 DHA 濃度較低。

DHA 或二十二碳六烯酸是一種 omega-3 脂肪酸,與二十碳五烯酸 (EPA) 一起存在於魚類和其他海產品中。DHA 在大腦中的多種功能之一是抵禦發炎反應——這是第一項研究其對抗加工飲食引起的大腦發炎的能力。

研究小組將 3 個月大和 24 個月大的雄性大鼠隨機分配到它們的正常食物中(32% 的卡路里來自蛋白質,54% 來自基於小麥的複合碳水化合物,14% 來自脂肪),一種高度加工的飲食(19.6卡路里的百分比來自蛋白質,63.3% 來自精製碳水化合物——玉米澱粉、麥芽糊精和蔗糖——以及 17.1% 來自脂肪),或補充 DHA 的相同加工飲食。

跟一般飲食的年輕大鼠和食用加工過的食物再補充 DHA 的老年大鼠相比,單獨食用加工飲食的老年大鼠的海馬迴和杏仁核中與強大的促發炎蛋白和其他發炎標誌物相關的基因的活化顯著升高。

接受加工飲食的老年老鼠在行為實驗中也表現出記憶力減退的跡象,而這在年輕老鼠身上並不明顯。他們忘記了幾天之內在一個陌生的空間待過,這是海馬迴上下文記憶問題的跡象,並且沒有表現出對危險線索的預期恐懼行為,這代表杏仁核功能異常。

“人類的杏仁核與情緒——恐懼和焦慮——事件相關的記憶有關。如果大腦的這個區域功能失調,可能會錯過預測危險的線索,並可能導致錯誤的決定,”巴里恩托斯說.

結果還發現,老年大鼠食用的加工食品飲食中補充 DHA 有效地防止了大腦中升高的發炎反應以及記憶喪失的行為跡象。

研究人員不知道這些動物攝取的 DHA 的確切劑量——或精確的卡路里和營養素——它們都可以無限地獲取食物。兩個年齡組在加工飲食中都增加了大量的體重,老年動物的體重明顯高於年輕動物。補充 DHA 對與食用高度加工食品相關的體重增加沒有預防作用。

這是一個關鍵發現:Barrientos 告誡不要將結果解釋為消費者只要服用 DHA 補充劑就可以享用加工食品的許可。她說,防止高度精製食品的多重負面影響的更好選擇是專注於整體飲食改善。

“這些是被宣傳為低脂肪的飲食類型,但它們經過高度加工。它們不含纖維,含有精製碳水化合物,也被稱為低階碳水化合物,”她說。“習慣於查看營養資訊的人需要注意碳水化合物的纖維和品質。這項研究確認這些事情很重要。”

這項研究得到了國家高齡化研究所、國家牙科和顱面研究所以及俄亥俄州農業研究與發展中心的支持。合著者包括來自俄亥俄州立大學的 Michael Butler、Nicholas Deems、Stephanie Muscat 和 Martha Belury,以及科羅拉多州博爾德的 Inotiv Inc. 的 Christopher Butt。

參考文獻:

 Michael J. Butler, Nicholas P. Deems, Stephanie Muscat, Christopher M. Butt, Martha A. Belury, Ruth M. Barrientos. Dietary DHA prevents cognitive impairment and inflammatory gene expression in aged male rats fed a diet enriched with refined carbohydratesBrain, Behavior, and Immunity, 2021; 98: 198 DOI: 10.1016/j.bbi.2021.08.214

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

來自英國的新研究證實,控制風險因素有助於糖尿病患者避免失智症。

荷蘭馬斯特里赫特大學醫學中心醫學博士 Thomas van Sloten 報導,在一項對近 90,000 名參與者進行的前瞻性研究中,與未患糖尿病的對照組相比,2 型糖尿病患者患失智症的風險高 88%。虛擬歐洲糖尿病研究協會 (EASD)會議。

 然而,與指南推薦的目標範圍內有 5 到 7 個危險因素(包括不吸煙、HbA1c 水平、血壓、BMI、蛋白尿、體力活動和飲食)的糖尿病患者相比,患失智症的風險並未增加。與對照(每 1,000 人年的絕對比率差異 0.20;HR 1.32,95% CI 0.89-1.95)。

 隨著患者為脫靶風險(沒達標)因素勾選更多,發生失智症的風險似乎只會增加:

 

  • 四個目標風險因素:HR 1.70 (95% CI 1.23-2.33)
  • 三個目標風險因素:HR 2.33 (95% CI 1.73-3.15)
  • 零到兩個目標風險因素:HR 2.42 (95% CI 1.67-3.52)

 

最重要的是,控制生活方式相關風​​險因素的患者在認知處理速度、執行功能和腦容量方面的變化也較少(退化比較不明顯)

 該研究的結果也發表在糖尿病護理雜誌上

 “失智症是一種破壞性疾病,許多患者、他們的護理人員和臨床醫生都擔心它。然而,目前對 2 型糖尿病的管理對失智症風險的影響尚不完全清楚,”van Sloten 告訴MedPage Today“目前對 2 型糖尿病的管理包括促進健康的生活方式以及堅持血糖控制等治療目標。”

 “這種糖尿病的多領域管理策略可有效降低心血管疾病的風險,但對失智症的影響尚不清楚,”他補充道。“因此,我們想調查通過針對多種風險因素,可以在多大程度上預防糖尿病患者的失智症。”

 van Sloten 指出,“2 型糖尿病相關失智的病理生理學可能由多種病因決定,包括大血管疾病、微血管功能障礙和神經退化。鑑於糖尿病失智的多因素性質,我們假設針對幾種風險因素和可能需要同時使用機制來獲得最佳預防效果。”

 “我們研究中選定的七個風險因素……每一個都與這些病因中的一種或多種有關,”他補充道。

 該分析基於英國生物銀行研究的數據,該研究是 40 至 69 歲的人群的世代,參與者於 2006 年至 2010 年招募,包括 10,663 名 2 型糖尿病患者,然後與 77,193 名對照組進行比較。糖尿病被定義為自我報告的糖尿病,使用降血糖藥物,並根據空腹血糖。那些患有糖尿病前期的人被排除在外。

  經過平均 9 年的追蹤,1.4% 的糖尿病患者被診斷出患有失智症,而對照組只有 0.5% 的人確診。通過 3T MRI 測量大腦變化,特別是評估白質高信號體積、總腦實質體積和小洞性梗塞(lacunar infarcts)。記憶是透過配對記憶測試來衡量的,而處理速度是通過反應時間測試來衡量的。

對於七項危險因素,指南推薦的目標範圍如下:HbA1c 低於 7%,血壓低於 130/80 mmHg,BMI 為 20 至小於 25,無微量白蛋白尿或大量白蛋白尿,至少 150 分鐘/週中等至劇烈的體力活動,美國心臟協會評分定義為最佳的健康飲食,並且不吸煙。

 研究人員指出,他們沒有將膽固醇濃度視為危險因素,因為與認知功能障礙和大腦結構異常之間的聯繫“不一致”

 該小組沒有看到與結果相關的任何年齡或性別的相互作用。

 該研究的一些侷限性是該世代主要由中年白人組成,平均追蹤期僅為 9 年。

 最終,這些發現為“醫生在糖尿病中推廣當前的多因素風險因素治療策略並鼓勵患者養成健康習慣提供了重要證據,”van Sloten 說。

 鄭醫師補充:

 這篇規模不小的九年追蹤研究,證實糖尿病患者罹患失智症的風險,比非糖尿病患者高88%,而糖尿病控制優劣將決定失智症罹患風險高低,因此已經罹患糖尿病的患者要預防失智的首要預防措略,就是有效管理這篇研究提到的相關臨床管控指標,包含HbA1c 低於 7%,血壓低於 130/80 mmHg,BMI 為 20 至小於 25,無微量白蛋白尿或大量白蛋白尿,至少 150 分鐘/週中等至劇烈的體力活動,美國心臟協會評分定義為最佳的健康飲食,並且不吸煙。

 參考文獻:

 van Gennip ACE, et al "Association of type 2 diabetes, according to the number of risk factors within target range, with structural brain abnormalities, cognitive performance, and risk of dementia" Diabetes Care 2021; DOI: 10.2337/dc21-0149.

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

治療阿茲海默症的進展緩慢得令人沮喪。休斯頓的一群科學家表示,非常小的挫折可能會導致一條新的治療途徑。

休斯頓大學 (UH) 和萊斯大學的研究人員與位於萊斯的理論生物物理中心 (CTBP) 合作,通過實驗和計算發現,大腦中富含的小分子澱粉樣蛋白 β 胜肽(amyloid beta peptides)通過幾個中間階段的挫折,因為它們“對接並鎖定”到生長的纖維原尖端。

折疊蛋白質傾向於尋找獲得其功能形式的最簡單方法。類似地,澱粉樣蛋白 β 胜肽尋找與生長纖維尖端結合的最簡單方法,但當原子之間的正負電沒有立即對齊時,有時會被阻止或阻擋。

當它們最終對接時,生長的纖維原形成與阿茲海默症和其他神經系統疾病有關的膠狀斑塊。美國國家科學院院刊上的新研究發現,可能會開發藥物以利用胜肽的受阻中間狀態來穩定原纖維尖端並阻止進一步聚集。

UH 化學和生物分子工程師 Peter Vekilov 說,在他的實驗室中觀察澱粉樣蛋白 β 纖維的生長並不費力。“以前用電子顯微鏡觀察纖維化蛋白質的研究是比較有新意,因為只看具有穩定增長速度的澱粉樣蛋白 β 纖維真的很乏味,”他說。

“但我很著迷,因為增長率與溶液中胜肽濃度的相關性攜帶了大量訊息,”Vekilov 說。“它有助於測量速率常數,這是一個易於模行建立的方式。”

他說,賴斯物理學家 Peter Wolynes 的實驗室專門構建蛋白質和染色體折疊的計算機模型,他認為用尿素破壞穩定生長,已知使蛋白質變性(或展開),可能會提供有關澱粉樣原纖維如何形成的有用數據。它確實做到了。

“在此發生了一件奇怪的事情,”維基洛夫說。“尿素使纖維原變得不那麼穩定,這意味著纖維原中分子之間的鍵結變得不那麼牢固。但它也使它們生長得更快。這是一個非常嚴重的矛盾,違反了化學經驗規則。

“但有經驗規則,然後有基本規律,”他說。“我們認為,這是試圖告訴我們一些事情。”

Vekilov 說,進一步的實驗發現,尿素“破壞了錯誤的胜肽鍵的穩定性”。“它使纖維原生長得更快,但也向我們展示了中間受組的步驟。重要的是我們現在有證據證明,在纖維原的末端有一個受阻的、無秩序的胜肽鏈試圖對接和鎖定,這些是可供藥物研究的目標。

“阻斷每一個胜肽是不合理的,因為它們的數量可能是纖維原尖端的 100,000 倍,”他說。“我們發現的美妙之處在於纖維原尖端是纖維化的關鍵所在,我們所要做的就是在尖端阻斷複合物。”

Wolynes 指出,在較早的一項研究中,有跡象表明纖維聚集出現問迪。“實驗中出現了兩件事,”他說。“一個是人們用於β澱粉樣蛋白生長的所有動力學模型幾乎都太簡單了。這並不意外。另一個是變性改變了平衡,它也可以改變折疊速度,告訴你在哪裡過渡狀態出現。

“在較早的關於纖維原成核(fibril nucleation )的論文中,我們注意到似乎存在一些奇怪的過程,其中蛋白質必須從過渡態回溯,”Wolynes 說。“所以彼得去調查了這件事,我認為他是第一個這樣做的人。”

他說,有一種阻止纖維原生長的方法可能有助於解決科學家之間長期存在的分歧,即纖維原是否會導致神經系統疾病或保護大腦免受其他嫌疑犯的侵害,尤其是纏結的 tau 蛋白。

“我們的想法是讓尖端中毒,使其無法生長,而不是破壞整個纖維原的穩定性,”Wolynes 補充道。“當然,這引起了關於纖維原是好是壞的大爭論。”

計算模型可能發現阻止纖維原可以阻止阿茲海默症的影響或使其更糟。無論哪種方式,Wolynes 說科學家們將有一個更明確的答案。

“在我看來,這裡有趣的是提供一個新的目標,我們將探索一些可能改變尖端性質的藥物,”他說。“無論如何,這些分子將提供有趣的工具來了解纖維原生長是如何發生的。”

參考文獻:

Yuechuan Xu, Kaitlin Knapp, Kyle N. Le, Nicholas P. Schafer, Mohammad S. Safari, Aram Davtyan, Peter G. Wolynes, Peter G. Vekilov. Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrilsProceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (38): e2110995118 DOI: 10.1073/pnas.2110995118

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

匹茲堡大學醫學院的研究人員在近日發表在《自然醫學》期刊上的一篇論文中證實,神經發炎是病理性錯誤折疊蛋白質在大腦中傳播的關鍵驅動因素,並導致阿茲海默病患者的認知障礙

研究人員有史以來第一次在活體患者身上證明,神經發炎——或稱為小膠質細胞(大腦常駐免疫細胞)的活化——不僅僅是疾病進展的結果;相反,它是疾病發展不可或缺的關鍵上游機制。

“作為我的祖國巴西的一名年輕住院神經科醫生,我注意到許多阿茲海默症患者被忽視並且無法獲得適當的護理,”主要作者、精神病學助理教授 Tharick Pascoal 博士說。我們的研究證實,將治療放在減少澱粉樣斑塊形成和限制神經發炎的合併療法可能比單獨解決個別病理反應更有效。”

阿茲海默症的特徵是澱粉樣斑塊(位於大腦神經細胞之間的蛋白質聚集體)和神經細胞內部形成的無序蛋白質纖維團塊(稱為 tau 纏結,tau tangles)的積聚。儘管對培養細胞和實驗室動物的研究積累了大量證據證實小膠質細胞激活會推動 tau 纖維在阿茲海默病中的傳播,但這一過程從未在人類身上得到證實。

研究結果發現,針對神經發炎可能對患有早期阿茲海默症的人有益,並且可能有助於逆轉或至少減緩病理性 tau 蛋白在大腦中的積累並避免失智

為了確定 tau 蛋白纖維和澱粉樣斑塊的無序纏結在大腦中擴散並導致失智的機制,研究人員使用即時影像深入研究了阿茲海默症各個階段和健康老年人的大腦。

研究人員發現,神經發炎在老年人中更為普遍,在輕度認知障礙患者和阿茲海默症相關癡呆患者中更為明顯。生物訊息學分析證實,tau 的傳播取決於小膠質細胞的活化——它是將澱粉樣蛋白斑塊聚集的影響與 tau 傳播以及最終的認知障礙和失智聯繫起來的關鍵因素。

許多老年人的大腦中有澱粉樣蛋白斑塊,但從未發展為阿茲海默症,”帕斯科說。“我們知道澱粉樣蛋白積累本身並不足以導致失智——我們的結果證實,正是神經發炎和澱粉樣蛋白病理之間的相互作用釋放了 tau 蛋白的傳播,並最終導致廣泛的腦損傷和認知障礙。”

鄭醫師補充:

盡己尼的研究大多認為類澱粉蛋白及tau蛋白的沉積,導致失智症的發生,故許多藥物的開發大多聚焦在抑制這類疑似導致大腦退化蛋白的累積或加強清除,殊不知若有好好控制發炎,即便這些蛋白累積較多,也不至於讓阿茲海默症發生,故控制發炎和在降低類澱粉蛋白及tau蛋白積聚,才是真正預防及延緩阿茲海默症惡化的真正關鍵,提醒大家留意。

參考文獻:Tharick A. Pascoal, Andrea L. Benedet, Nicholas J. Ashton, Min Su Kang, Joseph Therriault, Mira Chamoun, Melissa Savard, Firoza Z. Lussier, Cécile Tissot, Thomas K. Karikari, Julie Ottoy, Sulantha Mathotaarachchi, Jenna Stevenson, Gassan Massarweh, Michael Schöll, Mony J. de Leon, Jean-Paul Soucy, Paul Edison, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Serge Gauthier, Pedro Rosa-Neto. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nature Medicine, 2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01456-w

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

在細胞內部,稱為線粒體的細胞器執行著一系列重要任務。這些結構產生能量並有助於將細胞的內部環境保持在健康的平衡狀態,以及其他功能。

現在,科學家們展示了與巴金森氏症相關的蛋白質如何損害這些細胞動力系統。

這些發現來自實驗,其中對果蠅幼蟲進行基因改造以產生異常大量的蛋白質,稱為 α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)。

“當果蠅幼蟲以類似於巴金森氏症中所見的高 α-突觸核蛋白濃度時,我們觀察到的許多線粒體變得不健康,並且許多變得支離破碎。通過詳細的實驗,我們還發現了 α-突觸核蛋白的不同部分蛋白質似乎是這兩個問題的原因,而碎片化的線粒體實際上是健康的。這是一個關鍵發現,因為以前,人們認為碎片化的線粒體是不健康的線粒體,”該研究所生物科學副教授 Shermali Gunawardena 博士說。

結果在藥物開發的背景下可能會引起人們的興趣,因為腦細胞中 α-突觸核蛋白的異常聚集是巴金氏症的標誌,並且在患者中也觀察到了線粒體損傷。

“這項研究展示了使用果蠅幼蟲作為模型生物來研究神經元如何在巴金森氏症等毀滅性疾病中受損的優勢,”UB 生物科學博士候選人 TJ Krzystek 說。“透過這種方法,我們對巴金氏症相關蛋白質 α-突觸核蛋白如何破壞線粒體的健康和運動(細胞中能量產生的中心)有了新的認識。我們相信這項工作強調了一條有希望的途徑透過探索改善帕金森病患者線粒體健康的潛在療法。”

該研究於 8 月 17 日發表在《細胞死亡與疾病》( Cell Death and Disease)期刊上

共同第一作者是 Krzystek 和 Rupkatha Banerjee 博士,後者是 Scripps Research 的博士後研究助理,在 UB 完成了她的生物科學博士學位。Gunawardena 是資深作者。

這項研究是一項合作努力,古納瓦德納實驗室的許多成員做出了重大貢獻。除了 Banerjee、Gunawardena 和 Krzystek 之外,該論文的作者還包括 UB 生物科學系的本科生 Layne Thurston、JianQiao Huang 和 Saad Navid Rahman,以及博士生 Kelsey Swinter,以及布宜諾斯艾利斯大學的 Tomas L. Falzone和 Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires。

詳細了解 α-突觸核蛋白和線粒體

透過對果蠅幼蟲的測試,科學家們能夠梳理出有關 α-突觸核蛋白和線粒體之間相互作用的複雜細節。

例如,該研究不僅得到結論,即α-突觸核蛋白的不同部分可能是導致線粒體斷裂和損害線粒體健康的原因;該研究還確定了這些部分,並描述了其他蛋白質如何與它們相互作用以驅動這些變化。科學家們說,更具體地說,蛋白質 PINK1 和 Parkin - 都與巴金森氏症有關 - 可能與 α-突觸核蛋白的一端相互作用以影響線粒體健康,而一種稱為 DRP1 的蛋白質可能與另一端相互作用以破壞線粒體。

“長期以來,線粒體損傷一直與巴金氏症的發病機制有關,”班納吉說。“然而,迄今為止,α-突觸核蛋白在線粒體質量控制中的作用尚未得到全面研究。我們的研究揭示了 α-突觸核蛋白的不同區域對線粒體健康產生不同影響的複雜分子機制,揭示了一個潛在的途徑這可以作為探索巴金森氏症新治療干預措施的目標。”

“通過使用影像工具和顏色標記的標記系統,我們能夠梳理出 alpha 突觸核蛋白的特定機制功能,以觀察當 alpha 突觸核蛋白升高時線粒體發生的情況,”Gunawardena 補充道。“這個系統使我們能夠在整個生物體的活神經元中同時觀察線粒體的健康狀況、大小和運動行為。”

鄭醫師補充:

這項研究對於巴金森氏症的細胞致病程因有非常深入的探討。未來完整的巴金森氏症治療應包含如何降低 α-突觸核蛋白的生成及影響,同時加強粒線體被 α-突觸核蛋白破壞的修復,期盼這樣根本治療方式早日能面世。

今年6月西班牙發表一項研究就證實胜肽可以抑制α-突觸核蛋白的聚集並防止其神經毒性,具預防及改善巴金森氏症之功效,有興趣的人不妨參考之前部落格的貼文:

https://delightdetox1268.pixnet.net/blog/post/558274129

參考文獻:

Thomas J. Krzystek, Rupkatha Banerjee, Layne Thurston, JianQiao Huang, Kelsey Swinter, Saad Navid Rahman, Tomas L. Falzone, Shermali Gunawardena. Differential mitochondrial roles for α-synuclein in DRP1-dependent fission and PINK1/Parkin-mediated oxidationCell Death & Disease, 2021; 12 (9) DOI: 10.1038/s41419-021-04046-3

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

在晚年保持大腦活躍一直是一個聰明的主意,但一項新的研究證實,在晚年閱讀、寫信和玩紙牌遊戲或拼圖可能最多將阿茲海默氏症的發病時間推遲五年。該研究發表在 2021 年 7 月 14 日的網絡版《神經學》(美國神經學學會的醫學期刊)( online issue of Neurology, the medical journal of the American Academy of Neurology)上。

芝加哥拉什大學醫學中心的研究作者羅伯特·S·威爾遜 (Robert S. Wilson) 博士說:“好消息是,開始進行我們在研究中所研究的那種不花錢、無障礙的活動永遠不會太晚。” “我們的研究結果證實,即使在 80 多歲的時候,開始做這些事情可能對延緩阿茲海默氏失智症的發作是有益的。”

該研究調查了 1,978 名平均年齡為 80 歲、在研究開始時沒有罹患失智症的人。人們平均被追踪了七年。為了確定他們是否患有失智症,參與者每年都會接受檢查,其中包括一些認知測試。

研究開始時,人們以五分制對七項活動的參與情況進行評分。問題包括:“在過去的一年裡,你多久看一次書?” 以及“在過去的一年中,您玩跳棋、棋盤遊戲、紙牌或拼圖等遊戲的頻率如何?”

參與者還回答了有關兒童、成年和中年認知活動的問題。

然後,研究人員對每個人的回答進行平均,每年一次或更少一次,得分為一分,每天或幾乎每天一次,得分為五分。高認知活動組的人平均得分為 4.0,這意味著每週活動數次,而低認知活動組的平均得分為 2.1,意味著每年活動數次。

在研究追蹤期間,457 名平均年齡為 89 歲的人被診斷出患有阿茲海默氏症。平均而言,活動程度最高的人在 94 歲時罹患失智症。認知活動最低的人平均在 89 歲時罹患失智症,相差五年。當研究人員調整可能影響失智風險的其他因素(如教育程度和性別)時,結果是相似的。

為了驗證低認知活動可能是失智症的早期跡象,而不是相反,研究人員還研究了在研究期間死亡的 695 人的大腦。檢查腦組織中的阿茲海默症標誌物,如澱粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積物,但研究人員發現,他們的認知活躍程度與阿茲海默症和大腦中相關疾病的標誌物之間沒有關聯。

“我們的研究發現,從事更多認知刺激活動的人可能會延遲他們罹患失智症的年齡,”威爾遜說。“重要的是要注意,在我們考慮到晚年認知活動的質量後,教育和早年認知活動都與一個人罹患阿茲海默氏症的年齡無關。我們的研究證明,認知活動與年齡之間對罹患失智症關聯性主要是你晚年所做的活動。”

該研究的一個局限性在於它是基於一群主要是受過高等教育的白人。需要進一步的研究來確定這些發現是否適用於一般人群。

該研究得到了國家老齡化研究所的支持。

鄭醫師補充:

這又是一個對於大腦用進廢退最好的示範說明研究。要老的慢,避免失智,保持大腦的活躍及使用度非常重要。越晚罹患失智症,家人及照護系統的壓力承受度越低,利己利人。

參考原文報導:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210714170134.htm

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

亞利桑那大學健康科學研究所的一項新研究發現,接受賀爾蒙治療的女性患神經退行性疾​​病(包括阿茲海默氏症)的可能性降低了 58%,並且風險的降低因賀爾蒙治療的類型和途徑以及使用時間而異。這些發現可能會導致開發一種預防神經退行性疾​​病的精準醫學方法。

該研究發表在《阿茲海默氏症與癡呆症:轉化研究與臨床干預》( Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions)上發現停經期接受賀爾蒙治療 6 年或更長時間的女性罹患阿茲海默的可能性降低 79%,得任何神經退行性疾​​病的可能性降低 77%。

“這不是關於激素療法對減少神經退行性疾​​病影響的第一項研究,”美國亞利桑那州腦科學創新中心主任、該論文的資深作者 Roberta Diaz Brinton 博士說。“但這項研究的重要意義在於,它推動了精準賀爾蒙療法在預防神經退行性疾​​病(包括阿茲海默)中的應用。”

賀爾蒙療法是治療更年期症狀最有效的方法,這些症狀可能包括潮熱、盜汗、失眠、體重增加和憂鬱。在研究期間,布林頓博士和研究團隊檢查了近 400,000 名 45 歲及以上更年期女性的保險索賠。

他們專注於美國食品和藥物管理局批准的個別激素治療藥物(包括雌激素和黃體素)以及聯合療法對神經退行性疾​​病的影響。此外,他們還評估了賀爾蒙治療類型、給藥途徑(口服與皮膚給藥)以及治療持續時間對罹病風險的影響。

他們發現,與使用合成激素相比,使用天然類固醇雌二醇或黃體酮可降低更大的風險口服激素療法降低了合併神經退行性疾​​病的風險,而通過皮膚給藥的激素療法降低了患失智症的風險。在 65 歲或以上的患者中,總體風險降低最多

此外,持續時間超過一年的長期治療對阿茲海默、巴金森氏病和失智症的保護作用大於少於一年的短期治療

“通過這項研究,我們獲得了原理知識。阿茲海默、巴金森氏症和失智症風險的降低意味著這些疾病具有受雌激素調節的共同驅動因素,如果有共同的驅動因素,就可以有共同的治療方法,”博士說。 Brinton,他研究神經退化性疾​​病和衰老的女性大腦超過 25 年。關鍵是賀爾蒙療法不是治療,而是保持大腦和整個系統的功能,從而預防疾病。它不是逆轉疾病;而是通過保持大腦健康來預防疾病。

Brinton 博士的合著者包括第一作者 Gregory L. Branigan 博士,他是圖森 UArizona 醫學院的 MD-PhD 學生;Kathleen Rodgers 博士,腦科學創新中心轉化神經科學副主任,亞利桑那大學圖森醫學院藥理學教授;布賴恩科學創新中心博士後研究員 Yu Jin Kim 博士;和前博士後研究助理 Maira Soto 博士。

布林頓博士最近與他人合著了另一篇由威爾康奈爾醫學研究人員領導的論文,並發表在《科學報告》( Scientific Reports)上。這些發現證實,更年期過渡階段對大腦的結構、連通性和能量代謝有顯著影響,並為脆弱性和恢復力提供了神經學架構。

隨著 65 歲及以上人口比例的增加,與衰老相關的神經退化性疾​​病是一個主要的公共衛生問題。阿茲海默目前沒有已知的治癒方法,該病在美國影響了超過 550 萬人。

鄭醫師補充:

這篇文章的問題的標準答案是客製化賀爾蒙療法,許多人對賀爾蒙療法聞之色變(連許多專業醫療人員也是,遑論一般大眾),擔心賀爾蒙療法會導致婦癌風險提高。但這是可以透過功能醫學檢測評估進而採取相對應的措施去預防的,可惜了解又會應用的專業人員非常有限。

說到客製化,以功能醫學角度來看,賀爾蒙療法需經醫師評估,透過抽血,根據檢測結果,以天然形式的賀爾蒙(又稱生物性賀爾蒙)進行補充比較安全。每個人需要的形式及劑量最好是客製化,提醒大家留意。

 

參考文獻:

 

  1. Yu Jin Kim, Maira Soto, Gregory L Branigan, Kathleen Rodgers, Roberta Diaz Brinton. Association between menopausal hormone therapy and risk of neurodegenerative diseases: Implications for precision hormone therapyAlzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2021; 7 (1) DOI: 10.1002/trc2.12174
  2. https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/93486
  3. Najar, Jenna MD1,2; Hällström, Tore MD, PhD1; Zettergren, Anna PhD1; Johansson, Lena PhD1; Joas, Erik PhD1; Fässberg, Madeleine Mellqvist PhD1; Zetterberg, Henrik MD, PhD3,4,5,6; Blennow, Kaj MD, PhD3,4; Kern, Silke MD, PhD1,2; Skoog, Ingmar MD, PhD1,2 Reproductive period and preclinical cerebrospinal fluid markers for Alzheimer disease, Menopause: July 02, 2021 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/GME.0000000000001816 

 

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

《國際社會》百健阿茲海默症藥 FDA變更指引

2021年7月10日 週六 下午4:35·2 分鐘 (閱讀時間)
 

【時報-台北電】美國食品藥物管理局(FDA)在核准美國藥廠百健(Biogen)的阿茲海默症新藥一個月後,8日發布新的用藥指引,將該藥品限於初期患者使用。

9日美股早盤百健股價上升0.6%,報371美元。2021年迄今,百健股價累計揚升約48.5%。

FDA於6月批准百健備受爭議的阿茲海默症新藥Aduhelm,引發外界質疑與批評。FDA表示,限制輕症患者使用Aduhelm目的在緩解醫師與患者的用藥疑惑。百健在輕症患者測試藥品,限制使用也讓用藥者與測試對象相符。

百健8日公布這項變更,新的藥品標籤強調Aduhelm適合症狀輕微或初期阿茲海默症患者使用,但並未就症狀更嚴重的患者進行研究,大幅異於FDA原先的用藥指引,先前稱適用於所有阿茲海默症患者。

百健公布Aduhelm在美國一年的每人費用約為5.6萬美元,將為美國醫療保健系統增加數十億美元開支,特別是聯邦醫療保險(Medicare)。限制輕症患者使用後,可望減輕聯邦醫療保險的負擔。

百健估計,在新的開藥指示下,美國約有200萬名患者適合利用Aduhelm治療。美國目前約有600萬人深受阿茲海默症之苦。

摩根士丹利分析師指出,更新藥品標籤對百健是利多,消除外界認為Aduhelm適用對象太廣的擔憂。

華爾街分析師認為,縮小Aduhelm使用範圍並不會對百健的估計營收造成重大影響。傑富瑞(Jefferies)分析師Michael Yee在研究報告中表示,該公司早已將Aduhelm的適用對象鎖定100萬至200萬名輕症患者。

美國聖路易華盛頓大學醫學院辛德勒(Suzanne Schindler)博士表示,先前藥品標籤所列的使用範圍太過廣泛,而且包含並未進行試驗的重症患者。變更標籤是正面行動,反映藥品真正的測試對象。(新聞來源:工商時報─顏嘉南/綜合外電報導)

鄭醫師補充:

這種新藥日前遭FDA代理負責人 Dr. Janet Woodcock要求監察長辦公室調查美國機構與百健代表之間的互動,股價應聲下跌:

https://www.cnbc.com/2021/07/09/biogen-alzheimers-drug-fda-calls-for-federal-investigation-into-approval.html

 

參考原文報導:

https://www.fiercepharma.com/pharma/facing-pushback-biogen-and-fda-agree-to-narrow-aduhelm-s-broad-label

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

 

找到人類患上阿茲海默症的主要因素!科學家:「它們存在著密切的交互作用。」

 

 
 
2021年7月2日 週五 下午11:08

 

腎上腺軸的作用

長年以來研究人員對於尋找阿茲海默症治療的方法都屢屢碰壁,而這問題可能在於我們對這種疾病還有很多無法完全瞭解的地方,其中包括了它是如何在大腦中出現的疑問,不過目前醫學界對於阿茲海默症有了一項新的研究論述,即是「慢性壓力可能在這一過程中發揮了重要作用」。這項研究集中在下視丘-垂體-腎上腺軸(HPA或HTPA軸)上,這是一條連接大腦兩部分以及位於腎臟上方腺體的通路,HTPA軸控制著各種生物運作機制並幫助我們管理對壓力的反應。

研究人員在對以往研究的回顧中探索了慢性壓力是如何越來越頻繁地與阿茲海默症(Alzheimer’s)聯繫在一起,他們認為若人類學會管理自己的壓力可能會是日後降低罹患神經退化性疾病風險的一種方式。

壓力越大釋放的皮質素醇會越多

澳洲科廷大學的分子遺傳學家David Groth說:「據我們所知道的是慢性壓力確實會影響我們體內的許多生物途徑。」「身體暴露於慢性壓力的影響與大腦存在著密切的交互作用。」

HTPA軸部分的工作是調節類固醇激素皮質素醇的釋放,也就是壓力越大釋放的皮質素醇會越多,這種激素屬於糖皮質激素的一部分,它會增加血糖來抑制免疫系統,因此HTPA軸的破壞以及隨後的皮質醇指數升高,是阿茲海默症的常見症狀,然而科學家們還沒有完全弄清楚這種現象的確切原因,過去推測可能是基因或環境因素所造成的。

壓力導致大腦功能失調

在這項研究中,研究人員提出影響HTPA軸的因素可能也會引起大腦發炎,而發炎就間接導致了阿茲海默症等神經元損傷的疾病。分子遺傳學家David Groth說:「這些通路中的變異會影響大腦免疫系統的行為模式,從而導致功能失調。」這導致了正常大腦機制慢性中斷,增加了大腦神經退化和痴呆症的風險

關於阿茲海默症,我們所知道的是它的一些跡象會提前多年出現,這足夠給科學家機會來阻止該疾病的發展,也是這項新研究應該作為輔助的,研究人員在他們的論文中寫到:「確認慢性壓力和阿茲海默症之間的關聯以及可能導致這種關聯的遺傳因素,可以確定新的治療靶點以及針對慢性壓力管理來控制退化性疾病的策略。」

圖片來源:(Luis Alvarez/DigitalVision/Getty Images)

資料來源:DAVID NIELD(JUN 21).Chronic Stress Could Be a Factor Behind Alzheimer’s Disease, Scientists Say. Sciencealert

鄭醫師補充:

失智症的原因目前還未被學界釐清真正的病因為何,也請大家千萬不要把壓力視為單一的心理壓力,身體功能失衡也會刺激HPA軸導致身體壓力,如何找到造成HPA軸失衡的根源才是預防失智症的關鍵。以功能醫學的觀點來看,營養不均、賀爾蒙失衡、腸道健康、慢性發炎、毒素、能量系統及自由基過荷以及身心壓力失調等等,均可能對HPA軸造成過度刺激的反應,又加上當事人的體質(相關基因表現較弱或基因變異),才是發病的關鍵,提醒大家留意!

因此HPA軸失衡只能視為其中的一環,而非單一終極的原因,提醒大家留意。

參考文獻:

Milligan Armstrong, A., Porter, T., Quek, H., White, A., Haynes, J., Jackaman, C., Villemagne, V., Munyard, K., Laws, S.M., Verdile, G. and Groth, D. (2021), Chronic stress and Alzheimer's disease: the interplay between the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, genetics and microglia. Biol Rev. https://doi.org/10.1111/brv.12750

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

UAB 和 UniZar 的研究人員已經確定了一種在大腦中發現的人類胜肽,它可以阻斷參與巴金森氏症的 α-突觸核蛋白(α-synuclein)聚集體並防止它們的神經毒性。這項發表在Nature Communications 上的研究證實,這可能是生物體對抗聚集的自然機制之一。這一發現可能有助於開發針對巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的新治療和診斷策略。

專門合成多巴胺的神經元死亡,多巴胺是大腦的主要神經傳導物質之一,會惡化巴金森氏症患者的運動和認知能力。這些神經元的流失與 α-突觸核蛋白聚集有關。最近的研究證實,低聚物(重複單元所組成的聚合物,介於小分子及大分子之間),即這種蛋白質的初始聚集體,是 α-突觸核蛋白最具致病性的形式,是該疾病在大腦中傳播的原因。

因此,對抗這種疾病的更有希望的方法之一在於中和這些低聚體,從而減緩病理進展。然而,這些聚集體不呈現確定的結構並且它們本質上是短暫(很難抓取)的這一事實使得要鑑定足夠強度結合以探索任何臨床應用的分子變得極其困難。

巴塞羅那自治大學 (UAB) 生物技術和生物醫學研究所 (IBB) 和薩拉戈薩大學 (UniZar) 生物計算與系統綜合研究所 (BIFI) 的研究人員之間的科學合作現已能夠鑑定一種人類內源性胜肽,該胜肽與 α-突觸核蛋白寡聚體緊密結合,從而避免它們聚集並阻斷其神經毒性,這兩個過程與巴金森氏症的神經退化性密切相關。名為 LL-37 的胜肽的鑑別和研究最近發表在Nature Communications 上

“LL-37 以選擇性方式與有毒的 α-突觸核蛋白低聚體相互作用,其強度優於先前描述的任何胜肽,相當於抗體表現出的強度。它在非常低的濃度下抑制聚集並保護神經元細胞免受損壞,”研究人員指出。

他們補充說,“LL-37 天然存在於人類有機體中,包括大腦和腸道,這些器官在巴金森氏症中會發生 α-突觸核蛋白聚集。這證實LL-37 的活性可能對某種機制產生反應由身體自身發展出來,作為自然對抗這種疾病的一種手段。”

受到這一想法的鼓舞,研究人員現在想要研究如何調節其表達,以及這種策略是否可以成為一種安全的療法,並有可能影響疾病的進程。IBB 研究員兼該研究的協調員薩爾瓦多·文圖拉 (Salvador Ventura) 表示:“巴金森氏症的治療方法可能已經存在於我們的內部,只需要正確活化即可。”

LL-37 的鑑別是在分析致病性低聚體的結構和特徵的研究框架下進行的,目的是以特定方式中和它們。進行的分析發現,具有疏水側(hydrophobic)和另一個帶正電側的螺旋胜肽是此類活性的理想選擇。這些試驗使研究人員能夠鑑定出三種具有抗聚集活性的分子:除了人類分子之外,還鑑定了存在於細菌中的第二種胜肽和第三種人工製造的分子。

除了代表巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的可能治療途徑外,研究中確定的分子是其診斷的有希望的工具,因為它們區分了功能性和毒性 α-突觸核蛋白種類。

“到目前為止,還沒有能夠選擇性和有效地識別有毒 α-突觸核蛋白聚集體的分子;我們在這些問題上提出的胜肽是獨一無二的,因此具有作為診斷和預後工具的巨大潛力,”研究聯合協調員 Nunilo Cremades 說, BIFI-UniZar 的研究員。

在這項研究中,除了使用有毒低聚物進行體外細胞培養外,還對 25,000 多種人類胜肽進行了計算分析,並應用了單分子光譜方法和蛋白質工程。

參與該研究的有來自 IBB-UAB 和 UAB 生物化學與分子生物學系的研究人員 Jaime Santos(文章的第一作者)、Irantzu Pallarès 和 Salvador Ventura(該研究的聯合協調員),“蛋白質折疊與構象疾病”組;和 BIFI-UniZar 研究人員 Pablo Gracia(文章的第二作者)和 Nunilo Cremades(該研究的聯合協調員、博士前研究員和首席研究員,分別來自 BIFI-Unizar 的“澱粉樣蛋白錯誤折疊和聚集”NEUROMOL 小組。

參考文獻:

Jaime Santos, Pablo Gracia, Susanna Navarro, Samuel Peña-Díaz, Jordi Pujols, Nunilo Cremades, Irantzu Pallarès, Salvador Ventura. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinityNature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24039-2

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

一項針對近 2,500 名成年人的研究發現,與其他失眠模式相比,入睡困難是 預測14 年後認知障礙的主要失眠症狀。

研究發現,如果在2002 年有入睡困難則與 2016 年認知障礙有關。具體而言,更頻繁的入睡困難預示著情節記憶、執行功能、語言、處理速度和視覺空間表現較差。進一步的分析發現,2014 年所有面向的的憂鬱症狀和血管疾病都部分解釋了入睡困難和後期認知之間的關聯,除了情節記憶僅部分由憂鬱症狀可解釋。

“雖然越來越多的證據證實老年人的失眠和認知障礙之間存在聯繫,但鑑於失眠和認知障礙在個體間的表現存在差異,很難解釋這些關聯的性質,”主要作者 Afsara Zaheed ,他是密歇根大學心理學系臨床科學研究生。“通過使用強大的認知能力衡量標準,隨著時間的推移,調查特定失眠主訴與認知之間的關聯,我們希望進一步了解這些不同的睡眠問題是否以及如何導致較差的認知結果。”

失眠包括難以入睡或維持睡眠,或經常比預期更早醒來,儘管在床上有足夠的時間睡覺。白天的症狀包括疲勞或困倦;對睡眠不滿意;難以集中注意力;感到沮喪、焦慮或易怒;並且動機或精力不足。

該研究分析了健康與退休研究的數據,該研究涉及 2,496 名至少 51 歲的成年人。2002 年,他們報告了失眠症狀的頻率。2016 年,參與者的認知被評估為協調認知評估協議的一部分,並通過利用情節記憶、執行功能、語言、視覺結構和處理速度的綜合神經心理學量測套組進行操作。針對社會人口統計學和基礎全面認知表現進行控制的分析。

“鑑於目前缺乏針對老年認知障礙(如阿茲海默病和其他失智症)的可用治療方法,這些結果很重要,” Zaheed 說。“睡眠健康和睡眠行為通常是可以改變的。這些結果證實,定期篩檢失眠症狀可能有助於追踪和找出在中晚期入睡困難的人,這些人可能日後生活中有發生認知障礙的風險。需要額外的干預研究來確定改善失眠症狀是否有助於預防或減緩晚年認知障礙的進展。”

鄭醫師補充:

很多人會把失眠跟安眠藥物的服用畫上等號,但不管服用安眠藥物與否,中年後不易入睡,極可能就是日後認知功能障礙的前奏曲,不可輕忽。良好的睡眠品質與較佳的記憶力及認知功能有直接相關,幫助自己把覺睡好,將能大大降低日後認知障礙發生的風險!認知障礙是失智症的前兆,必須正視。

參考文獻:

Afsara Zaheed, Adam Spira, Ronald Chervin, Laura Zahodne. 537 Insomnia Symptoms and Subsequent Cognitive Performance in Older Adults: Are Depressive Symptoms and Vascular Disease Mediators? Sleep, 2021; 44 (Supplement_2): A212 DOI: 10.1093/sleep/zsab072.535

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()

「製藥方大獲全勝」 百健阿茲海默新藥爭議在哪?

2021年6月8日

「2021年是人類突破阿茲海默症的決勝時刻?」美國食品藥物管理局(FDA)7日通過重大審核,以快速批准的方式,核可治療阿茲海默症的新型藥物「aducanumab」上市使用——這支由美國藥廠「百健」(Biogen)與日本「衛采」(Eisai)所開發的產品,不僅是FDA自2003年以來首支批准的阿茲海默新藥;更可能成為人類已知藥品中,第一支有機會減緩、甚至逆轉阿茲海默症「病程擴散」的突破性新藥。

藥價貴2倍 第3期臨床實驗爭議多

FDA核可上市後,百健與衛采的股價瞬間飛天──百健股價一度飆漲53%;衛采更是暴漲56%──然而無論是媒體或是美國藥學界,卻都對這支新藥的批准上市心存疑慮。這一方面是因為這隻新藥的療程價格不僅比市場預期貴出2倍,更是合理藥價估算的2240%;另一方面則是他爭議的第三期臨床實驗結果存在激烈爭議,除了去年在FDA專家諮詢會議中遭到「全票不支持」(11人委員,10票反對1人不確定)外,尚無法「篤定證明」新藥的療效,是否真能有效逆轉阿茲海默症?

目前世界上約有5000萬名患者苦於失智症,其中阿茲海默症又是最常見的失智病因,約占總緩者數的60至80%。作為成因複雜的神經退化型疾病,人類目前已使用的各種藥物中,都只能盡可能「緩解症狀」,卻沒有有效辦法能逆轉、阻止、甚至減緩病程的擴散──換句話說,阿茲海默症至今仍「無藥可救」。

由於世界人口結構與生活習慣的變化,自2000以年以來,全球阿茲海默症的罹患人數正以倍數成長,並以每20年增加一倍的速度失智擴張。日漸嚴重的狀況,不僅高度折磨患病長者,對於照護親屬、社會長照能量而言,更是身心不可承受的沉重壓力。因此本回FDA的新藥核可,也讓美國醫界與醫藥股價為之大振、彷彿看到「超救星曙光」一樣。

FDA所批准的「Aducanumab」,是由美國百健與日本衛采合作研發的抗體藥物,核可後上市的名稱暫定為「Aduhelm」。其所採取的方式,是擷取人體本身的抗體,並重新調整成為可針對、並降低阿茲海默症致病的腦中β-類澱粉蛋白濃度──在理想狀況中,Aducanumab或可阻止、甚至清除β-類澱粉蛋白的堆積,進而守護患者的認知能力、阻斷病程的持續惡化。

「金融時報」認為,雖然阿茲海默症的致病原因仍有非常多未解之謎,病程經過也往往不只有β-類澱粉蛋白的單一因素,不過Aducanumab的核准進展,仍帶給醫學界相當大的期待,並希望以此為突破點,進一步解開阿茲海默的疾病之謎。但在一片樂觀之中,報導也提到了這支新藥的「有效度爭議」,以及其第三期臨床實驗的結果判定問題。

百健「報告重整」闖關 專家審委無人贊成

圍繞在Aducanumab的有效性問題,主要針對的是其於2016至2019年進行的第三期臨床實驗──2019年初,當時負責審核三期的獨立研究團隊認為,Aducanumab的投藥對象並未出現顯著的認知程度改善,因此在「無法達成三期核可」的目標下,百健只好暫停試驗。

不過同年10月,百健卻突然從三期實驗中提出了「更多數據資料」,指專家們經過進一步地檢視分析,發現Aducanumab在「最高使用劑量」的環境下,確實能有效改善輕症患者的認知功能。因此振奮的百健才在重整實驗報告後,於2020年向FDA提出「加速批准上市」的特殊申請。

然而FDA內部與醫界對於百健的「報告重整」卻存在高度疑慮與激烈爭議。像是在2020年11月,FDA外聘的11人專家審查委員會,就以10票反對、1票不確定的結果,以壓倒性的意見建議「FDA不應接受百健的申請報告」。

當時的專家委員會認為:百健提交的第三期臨床報告中,存在著明顯數據與追蹤不完整的問題,兩組實驗組中也有一組無法達成申請審核的目標數據。儘管報告主張「高劑量投藥對特定輕症患者有明顯幫助」,但臨床實驗的數據卻無法令人信服地驗證因果關係,而新藥的申請過程「明顯不完整、不確實…FDA至少應該要求藥廠重新啟動第三期實驗。」

「百健的申請報告,就像是『先射箭再畫靶』,只在有限的實驗樣本中挑出對自己有利的案例來提報。」審查委員之一、華盛盾大學的榮譽教授愛默生(Scott Emerson)就這樣直白地表示。而其他與會專家也質疑FDA方面,對百健的報告照單全收,「似乎存在『護航』新藥闖關的偏見。」

不過專家委員會的「強烈反對」只代表諮詢性的外部意見,並沒有任何官方約束力。因此最終的定奪權,也回到了FDA內部,並在6月7日於一片波瀾中,發出了快速通過的特殊「上市許可」。

FDA:有條件上市 未來須定期追蹤報告

FDA表示,雖然Aducanumab的核可議題存在極大爭議,但在考量報告證據與醫界需求後,FDA仍認為應該要核准新藥的「有條件上市」──未來,百健必須定期提出追蹤佐證報告,以擴大確認「高劑量有療效」的三期結論;與此同時,新藥可同步上市使用,但若百健未能一月提出可靠報告、或者後續應用無法證明三期有效結論,FDA則有權撤銷現Aducanumab的上市藥證。

然而「金融時報」則提出了追加的補充,指FDA要求的追加研究尚需要多年時間才會有結果,但可上市賣藥的核准,卻已讓藥商股價爆漲飛天;同時在實務上,FDA也極少撤回已核准開給患者的藥證。因此儘管各方爭議不斷,本回的官方決定,仍被視為「製藥方的大獲全勝」。

「華爾街日報」分析認為,阿茲海默症的成因與病程複雜多元,用途單一的Aducanumab雖然有劃時代的突破意義,但離「人類戰勝失智疾病」仍有相當遙遠的距離。以美國600萬名阿茲海默患者為例,只有不到四分之一適合嘗試Aducanumab的新療法。

但同一時間,FDA的決定卻也讓百健股價飛天,周一開盤幾小時內市值就增加了165億美元。報導表示,原本百健的盈利金雞母,是治療多發性硬化正的專利藥物,但其獨占專利已在2020年被判無效,其全球收入的40%因此遭遇劇烈影響,因此本回Aducanumab的有條件上市,也將在未來兩年內為百健帶來至少23億美金的新增收入。

除了上市審查的種種爭議外,百健為新藥提出的建議療程價格── 一年療程藥價爲5萬6000美元 ──也高出此前市場預期的上限2萬4000美元一大截。儘管突破性的新藥開發本來就有其昂貴投資需要合理回本,但根據非營利組織「美國臨床與經濟評論研究所」估算,Aduhelm的上市合理價格,應只落在每年2500至8500美元之間,因此一來一往之間的各種爭議,也讓這支阿茲海默新藥的歷史性上市,於萬眾期待中也增添了啟人疑竇的問號標籤。

鄭醫師的部落格 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()