全世界有超過1億人服用諸如Prozac(百憂解)和Zoloft(樂復得)之類的選擇性血清素再回收抑制劑來治療憂鬱症,焦慮症和相關疾病,但是這些藥物具有共同且神秘的副作用:它們在頭幾週會加劇焦慮症使用,導致許多患者停止治療。北卡羅來納大學(UNC)大學醫學院的科學家已經繪製出了由血清素驅動的焦慮迴路,該迴路可能解釋了這種副作用並導引出消除該副作用的治療方法。

高級研究員Thomas L. Kash博士說:“希望我們能夠找出一種抑制這種迴路的藥物,人們可以在使用SSRI的頭幾週內服用它,以克服這一難題。” UNC大學醫學院藥理學系酒精研究教授John Andrews。“總的來說,這一發現使我們對導致哺乳動物焦慮和恐懼行為的大腦網絡有了更深入的了解。”

這項發表在《自然》期刊上的新研究推翻了血清素作為一種只會促進良好感覺的神經傳導物質的普遍觀念。在美國,約有十分之一的人服用SSRI,在40多歲和50多歲的女性中,約有四分之一的女性服用SSRI,試圖透過增強大腦中的血清素活性來改善情緒。在某些大腦迴路中,血清素確實可以改善情緒,一些研究將憂鬱症與認為是血清素的濃度不足導致。但是,許多服用SSRI的患者的焦慮症短期間加劇,甚至產生自殺念頭,特別是年輕人,長期以來一直暗示著,透過SSRI可能會對情緒產生負面影響,這取決於其作用的確切大腦迴路。

在《自然》研究中,UNC的博士後研究員Catherine A. Marcinkiewcz和UNC的研究生Christopher M. Mazzone共同撰寫了研究報告,研究人員使用了一系列先進的方法,包括先進的光遺傳學和化學遺傳學工具,來追踪血清素。小鼠大腦中的活化途徑,這是驅動焦慮行為的途徑。

該團隊首先證明了對老鼠爪子的輕度電擊( mild shock to the paws of mice)-一種引起恐懼和焦慮行為的標準方法-這會活化背溝核( dorsal raphe nucleus,簡稱DRN)中的產生血清素的神經元,DRN是已知參與情緒和憂鬱反應的腦幹區域。這些DRN 血清素神經元投射到大腦區域,稱為終紋床核 nucleus of the stria terminalis,簡稱BNST),並且在先前的研究中已證明在囓齒動物中血清素產生的負面情緒影響。人工增加DRN到BNST神經元的活性可增強小鼠的類焦慮行為。

UNC科學家發現,從DRN神經元輸出的血清素通過特定的血清素次受體(稱為2C受體)活化BNST中的目標神經元。然後,這些由血清素活化的BNST神經元抑制了另一個BNST神經元家族的活動,這些活動又投射到腹側被蓋區(  ventral tegmental area,簡稱VTA)和下視丘外側( lateral hypothalamus,簡稱LH)-此乃大腦獎勵,動機和覺察性的關鍵節點網絡。

以前的研究已經報導了從BNST到VTA和LH的途徑,可以改善情緒和減輕焦慮。研究人員證實,人為地驅動這些途徑的活性具有減少小鼠足部震動引起的恐懼和焦慮行為的作用。相比之下,血清素活化的BNST神經元對這些途徑的抑制有效地使焦慮程度上升。

研究人員透過檢查SSRI的影響,將2C受體BNST神經元暴露於氟西汀(fluoxetine,即Prozac),與其他SSRI一樣,無論神經傳導物質在哪里工作,其血清素濃度都會提高。事實證明,這增加了2C受體神經元對鄰近的VTA和LH投射神經元的抑制作用,從而加劇了小鼠的恐懼和焦慮行為。

如何阻止這種影響?Kash和他的團隊觀察到,調控焦慮的BNST神經元會提高壓力訊息分子促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin releasing factor,簡稱CRF)。當他們添加一種化合物來阻止CRF活動時,他們發現由氟西汀引發的恐懼行為大大減少了。

下一步之一是確認這種血清素敏感的DRN-BNST焦慮迴路也存在於人類中。卡什說:“這樣做是合乎邏輯的,因為我們知道SSRI可以誘發人的焦慮,而這些大腦區域中的途徑在小鼠和人類中往往非常相似。”

下一步將是測試藥物-理想情況下已獲得FDA批准的各種條件-改變其焦慮迴路從而阻止SSRI引起焦慮的能力。原則上,CRF阻斷程序可能會有用。多年來,製藥公司一直在嘗試開發CRF阻斷劑,以治療憂鬱症,焦慮症和成癮症。Kash說,實際上,CRF阻斷劑尚未在臨床試驗中取得成功,因此,至少要經過FDA批准的一種藥物仍需要數年。

卡什說:“其他研究人員正在努力開發更好的抑制CRF的化合物,因此這是一個可能的方向,但還有其他方向。” “我們現在正在研究這些BNST神經元表達的各種蛋白質,我們希望找出一種已經被成熟藥物靶向的受體。看是否有其中一種可能對開始服用SSRI人們有用。”

鄭醫師補充:

目前尚未有CRF阻斷藥物的臨床治療,因此一旦服用抗憂鬱劑出現更多的焦慮、恐懼甚至是自殺意念時,務必和臨床醫師討論用藥的適當與否,萬一開藥醫師的處方仍讓患者感到不適,建議可以徵詢第二甚至第三方的專業治療意見。

參考文獻:

Catherine A. Marcinkiewcz, Christopher M. Mazzone, Giuseppe D’Agostino, Lindsay R. Halladay, J. Andrew Hardaway, Jeffrey F. DiBerto, Montserrat Navarro, Nathan Burnham, Claudia Cristiano, Cayce E. Dorrier, Gregory J. Tipton, Charu Ramakrishnan, Tamas Kozicz, Karl Deisseroth, Todd E. Thiele, Zoe A. McElligott, Andrew Holmes, Lora K. Heisler, Thomas L. Kash. Serotonin engages an anxiety and fear-promoting circuit in the extended amygdalaNature, 2016; DOI: 10.1038/nature19318

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