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該研究已導致 UB 申請了兩組新型脂化胜肽（用脂質分子修飾的胜肽）的專利，這些胜肽注射到受傷部位。在 UB Business 和 Entrepreneurial Partnerships 的協助下，研究人員還成立了一家名為 Channavix, Inc. 的初創公司，該公司正在開發用於止痛的非鴉片類藥物以協助商業化。

“我們的小型胜肽能夠穿透神經末梢並在單次給藥後提供持久的疼痛緩解，”資深作者、雅各布斯學院藥理學和毒理學副教授 Arin Bhattacharjee 博士說。

UB 的研究人員一直在研究被稱為傷害感受器的感覺神經元，這些神經元會因受傷引起的疼痛而活化。

通知大腦

“疼痛通常被認為是受傷的症狀，”巴塔查吉說。“疼痛神經元將它們的訊息傳遞給大腦，告知大腦損傷的位置和損傷的嚴重程度。在分子水平上，我們的研究正在幫助解開組織損傷如何向疼痛感知神經元發出訊號。如果我們可以的話在分子和細胞水平上理解這一點，然後我們可以確定新的止痛目標。”

Bhattacharjee 和第一作者 Rasheen Powell 博士於 8 月從 UB 獲得博士學位，他發現為了發出疼痛訊號，特定類型的疼痛神經元需要內吞作用，即細胞吞噬外部材料或膜上的材料的過程。這些神經元，稱為含有降鈣素基因相關胜肽 (calcitonin-gene related peptide，簡稱CGRP) 的疼痛神經元，優先表達一種稱為 AP2A2 的特定內吞作用亞基，而其他感覺神經元則沒有。

“這一發現特別令人興奮，因為周圍神經系統背根神經節 (dorsal root ganglia，簡稱DRG) 中的特定疼痛神經元亞群表達 AP2A2，而 DRG 中的其他感覺神經元群則不表達，”鮑威爾說，他現在是該研究所的博士後研究員。哈佛醫學院神經內科學系。“這表明該亞基在這些特定的疼痛神經元中具有重要作用，這些神經元負責在囓齒動物和人類中觀察到的大多數發炎性疼痛行為。”

研究人員使用遺傳和藥理學方法發現，這些神經元中的內吞作用對於發炎性疼痛的發展和維持至關重要。

深度減輕疼痛

“但是當我們用遺傳或藥理學方法抑制內吞作用時，我們觀察到指示疼痛的行為顯著減少，”鮑威爾說。

即使在促進疼痛神經元過度活躍的條件下，研究人員發現，當他們用新的胜肽分子阻止內吞作用時，他們可以顯著減少這種過度活躍——從而減少疼痛感知。

“通過抑制內吞作用，我們能夠阻止痛覺神經元將疼痛信息傳遞到中樞神經系統，”鮑威爾說。

地方優勢

研究人員開發的胜肽的一個關鍵優勢是，當局部應用於疼痛神經末梢時，它們會破壞內吞作用。

“在臨床實踐中，我們一直使用局部方法來阻止疼痛，”Bhattacharjee 說。“麻醉劑可以有效地阻止疼痛，但問題是，它們會阻塞所有感覺神經元，因此患者會感到麻木，而且它們的壽命很短。麻醉劑在幾個小時內消失後，通常需要服用止痛藥。

“我們發現，當局部應用時，我們的胜肽在多種發炎性疼痛模型中減少了長達六天的疼痛結果，”他說。

局部給藥的優勢在於避免了大多數不良副作用，尤其是成癮的風險。不良副作用也是新藥經常得不到美國食品藥品監督管理局批准的一個關鍵原因；藥物的局部投藥避免了這種不利因素。

Bhattacharjee 指出，然而，藥物的局部投藥有其自身的局限性：它們往往會迅速從給藥部位擴散開來。“我們的新技術似乎透過進入神經末梢並停留在那裡來解決這個問題，”他說。“結果是疼痛反應的長期降低。”

疼痛的性別差異

UB 的研究還強調，男性和女性對疼痛的體驗不同。在他們進行的動物研究中，如果疼痛已經確定，女性對胜肽的反應不如男性。但是，如果在受傷時服用這種胜肽，女性的疼痛反應比男性要好得多。

“這些數據遵循人類臨床研究，”Bhattacharjee 說，“人類慢性發炎和術後疼痛的患病率和強度存在性別差異。這強調了性別考慮在止痛治療發展中的重要性。”

研究人員計劃專注於關鍵的臨床前製劑和毒理學研究，以實現一種用於人體測試的新研究藥物應用。

Bhattacharjee 和 Powell 的合著者是藥理學和毒理學系的 Kerri D. Pryce、Kwaku Bonsu 和 Abduleh Amhed，以及神經科學項目的 Garrett Sheehan 和 Violet A. Young，他們都在 Jacobs 學校。

這項工作由美國國立衛生研究院資助。

鄭醫師補充:

過去在臨床上的觀察研究發現胜肽有助於降低發炎與疼痛反應，但實際生理機轉並不清楚，這篇研究報導清楚說明胜肽為何可以取代鴉片成為幾乎沒有副作用且避免成癮風險的止痛實際原理與機轉，非常值得參考。

參考文獻:

Rasheen Powell, Violet A. Young, Kerri D. Pryce, Garrett D. Sheehan, Kwaku Bonsu, Abdulelah Ahmed, Arin Bhattacharjee. Inhibiting endocytosis in CGRP nociceptors attenuates inflammatory pain-like behavior. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-26100-6