鄭醫師的部落格

根據即將發表於2022年The Journal of Nutritional Biochemistry期刊的最新研究發現，長期補充 NMN（一種 NAD+ 前體）可透過改善線粒體功能和緩解衰老顯著減緩小鼠的生殖衰老 [1]。

生殖衰老影響女性生命的早期，但與其他類型的衰老一樣，這種衰老直到最近才被認為是正常的，並且沒有認真嘗試過抵抗它。其表現包括卵泡數量和品質降低[2]、卵巢萎縮和內分泌功能改變。眾所周知，與卵巢衰老相關的荷爾蒙變化會增加其他健康問題的風險，包括心血管疾病、骨質疏鬆症和憂鬱症。由於其在化療和放療患者中發病較早，因此還應解決生殖衰老問題 [3]。

NMN 重拳出擊

NMN 是 NAD+ 的前體，NAD+ 是一種重要的分子，透過傳輸電子促進細胞內的化學反應。NAD+ 隨著年齡的增長而下降，這種下降被認為是進一步老化的主要原因。NAD+ 對線粒體健康尤為重要。由於越來越多的證據發現線粒體功能障礙可能是卵巢衰老的原因，一組研究人員開始確定長期補充 NMN 是否可以減緩小鼠卵巢衰老。 

一組 40 周大的雌性小鼠（類似於人類 38-40 歲）開始接受中等劑量的 NMN，另一組作為對照。實驗在小鼠 60 週齡時結束。此外，還檢查了其他年齡的小鼠以進行比較。

首先，研究人員確定長期補充 NMN 不會對小鼠造成明顯的毒性。此外，該療法具有廣泛的抗衰老和抗發炎作用，可改善多個器官（心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、胃和腸）的組織結構。 

為了研究卵巢衰老，研究人員從發情週期開始，這是大多數雌性哺乳動物中發生的生殖週期。人類和其他一些靈長類動物的月經週期缺乏排卵的外部跡象。雌性小鼠的生殖健康與規律的發情週期有關，但隨著年齡的增長，它們變得越來越不規律。到 60 週齡時，未接受治療的小鼠中沒有一隻表現出任何正常的發情週期，而三分之一的接受治療的小鼠則表現出任何正常的動情週期。

女性的生殖衰老也伴隨著內分泌功能的變化，尤其是雌激素濃度的下降。在這項研究中，NMN 補充劑顯著增加了雌激素的濃度，幾乎達到了在 12 週齡小鼠中觀察到的高峰濃度。

最大的問題是，NMN 治療如何影響濾泡生成？在 40 周大的小鼠中，濾泡數量從 12 週觀察到的高峰值大幅下降。也檢測到卵巢結構的退化。研究人員說，“40 週齡小鼠的卵巢進入了衰老狀態”。 

在 60 週齡接受治療的小鼠中，處於不同成熟階段的濾泡數量是未接受治療的小鼠的數倍。卵巢濾泡必須經歷這些階段才能將卵母細胞釋放到輸卵管中。在這樣的釋放之後，在卵泡所在的位置形成了一塊稱為黃體的細胞。當沒有濾泡達到成熟狀態並且沒有排卵發生時，卵巢完全衰老——這正是研究人員在未經治療的 60 週齡小鼠中檢測到的。相比之下，在 60 週齡的治療組中，同時觀察到成熟的卵母細胞和黃體，這使研究人員相信這些老年小鼠可能已經排卵。

衰老的常見機制

由於衰老伴隨著細胞衰老的增加，研究人員測試了蛋白質 p16，這是一種流行的老化標誌物。雖然未經治療的小鼠卵巢中的 p16 濃度在 40 至 60 週齡之間飆升，說明與衰老相關的快速衰老，但 NMN 在很大程度上緩解了這個問題。

為了測試線粒體功能的動力學，研究人員使用了線粒體相關蛋白 PGC-1α。在 40 至 60 週齡之間，未經治療的小鼠中其濃度顯著下降，證實線粒體功能障礙增加，而在治療組中，它們的濃度仍然很高。

先前的研究證實，NMN 會增加自體吞噬(autophagy)——一種允許細胞處理各種類型細胞垃圾的自我清理 [4]。自體吞噬的下降與衰老有關。為了了解卵巢功能的增加是否與自體吞噬有​​關，研究人員分析了卵巢中兩種自體吞噬標誌物——蛋白質 LC3B 和 LAMP-1——的濃度，果然，老小鼠這些標誌物在接受治療的 60 週內濃度更高。

結論

生殖衰老越來越多地被認為是一個治療目標。這項研究支持這樣一種假設，即卵巢衰老是由與其他器官相同的一些機制（細胞衰老、線粒體功能下降和自體吞噬）驅動的，並且可能對已知可緩解衰老的這些方面的治療產生反應。像最近的其他一些研究一樣，這項研究證實，長期補充 NAD+ 前體比短期服用效果更好。

參考文獻:

[1] Huang, P., Zhou, Y., Tang, W., Ren, C., Jiang, A., Wang, X., … & Gong, A. (2022). Long-term treatment of Nicotinamide mononucleotide improved age-related diminished ovary reserve through enhancing the mitophagy level of granulosa cells in mice. The Journal of Nutritional Biochemistry, 101, 108911.

[2] Vollenhoven, B., & Hunt, S. (2018). Ovarian ageing and the impact on female fertility. F1000Research, 7.

[3] Letourneau, J., Chan, S. W., & Rosen, M. P. (2013, November). Accelerating ovarian age: cancer treatment in the premenopausal woman. In Seminars in reproductive medicine (Vol. 31, No. 06, pp. 462-468). Thieme Medical Publishers.

[4] Yamamoto, T., Byun, J., Zhai, P., Ikeda, Y., Oka, S., & Sadoshima, J. (2014). Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion. PloS one, 9(6), e98972.