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先前的研究證實，女性的阿茲海默症更為嚴重，進展更快，與患有阿茲海默症的男性相比，患有阿茲海默症的女性認知能力下降更嚴重，包括記憶力、注意力以及溝通和決策能力的喪失。

阿茲海默症男性和女性之間這些差異的生物學基礎尚不清楚。然而，了解它們對於開發適當的療法是必要的。

在一項針對小鼠和人類的新研究中，西方大學的研究人員發現，女性性荷爾蒙在阿茲海默症在大腦中的表現中發揮著重要作用。

這項發表在《阿茲海默症與失智症：阿茲海默症協會期刊》上的研究也強調了制訂針對這些荷爾蒙相關的治療策略的重要性。研究建議，需要更好地了解雌二醇（女性性荷爾蒙雌激素的一種形式，用於緩解更年期症狀）在阿茲海默症中的作用。

雖然這些發現的意義至關重要，但背後的方法論也同樣重要，顯示科學方法必須發生轉變。

「為了了解性荷爾蒙如何在阿茲海默症中發揮作用，我們需要研究適當的動物模型。不幸的是，這個級別的大多數研究仍然主要集中在男性大腦上。我們的研究強調使用動物模型的重要性，例如，舒立克醫學與牙科學院生理學、藥理學、解剖學和細胞生物學系教授、羅巴茨研究所科學家瓦尼亞·普拉多 (Vania Prado) 說：

這項研究由研究生 Liliana German-Castelan 領導，並在 Vania Prado 的監督下進行。

阿茲海默症和大腦的通訊系統

阿茲海默症的關鍵標誌之一是大腦中β-類澱粉蛋白的毒性積累，最終會破壞大腦的通訊系統並影響認知。

這項新研究證明，雄性和雌性小鼠的大腦化學物質以不同的方式調節阿茲海默症中的β-類澱粉蛋白，其中荷爾蒙雌二醇導致了這種變化。

先前對小鼠和高風險老年人的研究證實，膽鹼能神經元（cholinergic neurons，一種產生化學傳導物質乙醯膽鹼的腦細胞）特別容易受到與阿茲海默症相關的大腦中β-類澱粉蛋白積累的破壞性影響。此外，乙醯膽鹼已被證明對於正常記憶和認知至關重要。

雖然β-類澱粉蛋白聚集會影響乙醯膽鹼的產生，但隨後這種化學傳導物質的喪失會進一步加劇阿茲海默症的病理，形成惡性循環。

西方研究人員團隊研究了大腦化學變化與受阿茲海默症影響的大腦中β-類澱粉蛋白積聚之間的相互作用。

生理學、藥理學、解剖學和細胞生物學系教授Marco Prado 說：「由於男性和女性大腦的膽鹼能系統存在差異，我們想看看性別是否會影響乙醯膽鹼訊號傳導與β-類澱粉蛋白積累之間的關係。」 。Marco Prado 是這項研究的作者之一，也是加拿大失智症神經化學研究主席和 Robarts 研究所的科學家。

從替補席到現實世界：性別代表很重要

在這項研究中，研究人員觀察到當改變膽鹼能活性濃度時，雄性和雌性小鼠的β-類澱粉蛋白累積存在差異。此外，他們還分析了健康老年人的腦部 MRI 影像。

與大多數人類研究將男性和女性的MRI 掃描放在一起分析不同，西方教授泰勒·施密茨(Taylor Schmitz) 和研究生海莉·尚克斯(Hayley Shanks) 獨立分析了老年男性和女性的MRI腦部掃描和腦部損失率。

Marco Prado 說：「我們觀察到，膽鹼能神經元所在的大腦區域的完整性與β-類澱粉蛋白累積之間的關係對於男性和女性是相同的，但在雄性和雌性小鼠中是不同的。” 研究人員懷疑，所研究的雌性小鼠並未停經，而女性則已停經，這一事實可能是造成這種差異的歸因因素。

研究的主要作者German-Castelan 對性別差異很感興趣，決定在小鼠模型中引入另一層測試，並在西方研究人員羅伯特·格羅斯的幫助下研究了雌性小鼠，這些小鼠的模型與停經後女性密切相關。這樣做是為了研究性荷爾蒙的存在或缺乏如何影響膽鹼能訊號和大腦中β-類澱粉蛋白積聚之間的關係。

German-Castelan 說：「我們發現，當性荷爾蒙雌二醇存在時，乙醯膽鹼和有毒類澱粉蛋白之間的關係就會消失，但當雌性小鼠體內的性荷爾蒙被消除時，這種關係就會重現人類中看到的結果。”

這些發現也證明迫切需要研究40-50 歲「更年期」年齡範圍內的類澱粉蛋白和膽鹼能功能，該年齡範圍比大多數大規模阿茲海默症研究中檢查的個體要年輕得多。事實上，這項研究中檢查的樣本平均年齡更接近 70 歲。

「這解釋了為什麼在我們最初的探索中，雄性和雌性小鼠以及男性和女性的結果存在差異，」傑曼-卡斯特蘭說。

研究人員強調，如果他們沒有將雌性小鼠納入研究中，他們可能會錯過有關阿茲海默症和性別差異的重要資訊。

「女性和男性對藥物的反應不同，在阿茲海默症中的經歷也有所不同。為了開發更有效的治療方法，我們需要研究能夠重現過程不同方面的動物模型。性激素和雌二醇濃度只是其中之一，”瓦尼亞·普拉多說。

參考文獻:

1. Liliana German‐Castelan, Hayley R. C. Shanks, Robert Gros, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Lisa M. Saksida, Timothy J. Bussey, Marco A. M. Prado, Taylor W. Schmitz, Vania F. Prado. Sex‐dependent cholinergic effects on amyloid pathology: A translational study. Alzheimer's & Dementia, 2023; DOI: 10.1002/alz.13481