鄭醫師的部落格

迄今已發現的少數營養感應機制對人類健康產生了深遠的影響。一個典型的例子是膽固醇營養感應機制的發現，這導致了史他汀類藥物的開發（並獲得了諾貝爾獎）。

這些發現集中在整個細胞如何檢測營養物質。但每個人體細胞內都有獨立的、膜結合的細胞器，所有這些細胞胞器都同樣需要燃料來執行重要的功能。那麼它們可能有自己的營養感測器嗎？

正如《科學》期刊上發表的一篇新論文所述，Kıvanç Birsoy 和他在洛克斐勒代謝調節和遺傳學實驗室的同事發現了第一個用於細胞器（特別是細胞動力中心粒線體）的感測器。該感測器是具有三重功能的蛋白質的一部分：它感知、調節抗氧化劑穀胱甘肽並將其輸送到粒線體內部，在抑制氧化反應和維持適當的鐵水平方面發揮關鍵作用。

「我相信這將是一個非常富有成果的發現，」伯索伊說。“每次人們研究營養感測時，我們都會學到很多生物學知識，並因此開發出許多藥物。”

抗氧化能力

穀胱甘肽是一種全身產生的抗氧化劑，發揮許多重要作用，包括中和稱為自由基的不穩定氧分子，如果不加以控制，自由基會對 DNA 和細胞造成傷害。它還有助於修復細胞損傷並調節細胞增殖，它的喪失與老化、神經退化性和癌症有關。因此，穀胱甘肽補充劑作為一種非處方保健方法越來越受歡迎。

這種抗氧化劑在粒線體中含量特別豐富，沒有它，粒線體就無法發揮作用。「作為呼吸細胞器，粒線體產生能量，」伯索伊指出。“但粒線體也可能是許多氧化壓力的來源”，氧化壓力與癌症、糖尿病、代謝紊亂、心肺疾病等有關。如果粒線體中的穀胱甘肽濃度無法精確維持，所有系統都會失敗。沒有它，我們誰都無法生存。

但直到 2021 年，Birsoy 和他的團隊發現，穀胱甘肽實際上是如何進入粒線體的，才知道是一種名為 SLC25A39 的轉運蛋白負責傳遞包裹。它似乎還可以調節穀胱甘肽的含量。Birsoy 說：“當抗氧化劑濃度較低時，SLC25A39 的數量會增加，而當抗氧化劑濃度較高時，轉運數量會下降。”

研究結果強烈證實粒線體有某種方式來檢測和調整這些波動的程度。他說：“粒線體以某種方式計算它含有多少抗氧化劑，並根據該量來調節它抗氧化劑進入的的量。”

獨立域

為了弄清楚粒線體是如何發揮作用的，研究人員結合了生化研究、計算方法和基因篩選，發現「SLC25A39 同時是感測器和轉運蛋白，」Birsoy 解釋道。“它有兩個完全獨立的區域。一個區域感知穀胱甘肽，另一個區域是運輸它。”

Birsoy 說，這種蛋白質的獨特結構可以解釋其能力。當他實驗室的研究生、該研究的第一作者 Yuyang Liu 將 SLC25A39 的結構與 AlphaFold 蛋白質結構資料庫中 SLC 轉運蛋白家族中的其他結構進行比較時，Liu 發現了該蛋白質中一個獨特的額外環。當他們從蛋白質上剪下它時，它的轉運能力保持完整，但它失去了感知穀胱甘肽的能力。「後來發現這個有趣的循環讓我們了解了感測機制，」伯索伊說。

鐵匠

Birsoy 說，這項研究也支持了穀胱甘肽是鐵的「伴侶」的理論，鐵是細胞內幾乎所有功能所必需的。

「鐵不僅是地球上最豐富的金屬，也是我們細胞中最豐富的金屬，」他說。但鐵也具有很強的氧化性；如果沒有穀胱甘肽來保持其平衡，它就會引發細胞氧化壓力，造成損傷。“我們認為保持穀胱甘肽與鐵的比例非常重要，因為如果穀胱甘肽太少，鐵就會變得非常活躍，而如果穀胱甘肽太多，鐵將無法使用。” 他們的實驗確定，SLC25A39 在其表面帶有獨特的鐵特徵，作為穀胱甘肽感測機制的一部分。

現在研究人員知道了 SLC25A39 的包裹遞送系統如何運作，他們可以對其進行實驗。Birsoy 說：“這種特殊的轉運蛋白在一組癌症中表達上調。” 「人們曾嘗試改變整體穀胱甘肽濃度，但現在我們有一種方法可以在粒線體中改變它，而不影響細胞的其他部分。這種標靶治療可能會減少因改變整個細胞中穀胱甘肽濃度而產生的副作用。整個身體。我可以看到利用這種新理解的許多轉化成果。”

參考文獻:

1. Yuyang Liu, Shanshan Liu, Anju Tomar, Frederick S. Yen, Gokhan Unlu, Nathalie Ropek, Ross A. Weber, Ying Wang, Artem Khan, Mark Gad, Junhui Peng, Erdem Terzi, Hanan Alwaseem, Alexandra E. Pagano, Søren Heissel, Henrik Molina, Benjamin Allwein, Timothy C. Kenny, Richard L. Possemato, Li Zhao, Richard K. Hite, Ekaterina V. Vinogradova, Sheref S. Mansy, Kıvanç Birsoy. Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis. Science, 2023; DOI: 10.1126/science.adf4154