鄭醫師的部落格

研究的主要作者、眼科研究教授 Artur Cideciyan 博士表示：「這種改善一萬倍相當於患者能夠在月光下的戶外看到周圍的環境，而不是在治療前需要明亮的室內照明。」遺傳性視網膜變性中心的聯合主任。 “一名患者首次報告說，他能夠在午夜戶外僅靠篝火的光來導航。”

共有 15 人參加了 1/2 期試驗，其中包括 3 名兒科患者。每位患者都因GUCY2D基因突變而患有Leber先天性失明（Leber congenital amaurosis，簡稱LCA，是一種遺傳性視網膜疾病，主要導致嬰兒出生時或早期失去視力。這種病症通常由基因突變引起，影響眼睛對光的感知和視覺的發展。LCA的症狀包括對光敏感、視野狹窄和眼球震顫。該疾病的嚴重程度因人而異，有些人可能會有部分視力，有些則完全失明。目前尚無根治的方法，但有一些支持性療法和研究正在進行中。)Leber先天性失明，該基因對於產生對視力至關重要的蛋白質至關重要。這種特殊病症在全球影響不到 10 萬人，縮寫為 LCA1，早在嬰兒期就會導致嚴重的視力喪失。

所有受試者都有嚴重的視力喪失，他們的最佳視力等於或低於20/80，這意味著如果視力正常的人可以清楚地看到80 英尺處的物體，這些患者將不得不向上移動至少20 英尺看到它。眼鏡對這些患者的益處有限，因為它們可以矯正眼睛光學聚焦能力的異常，並且無法解決視力喪失的醫學原因，例如 LCA1 等遺傳性視網膜疾病。

該試驗測試了基因療法 ATSN-101 的不同劑量濃度，該療法改編自 AAV5 微生物，並透過手術注射到視網膜下。在研究的第一部分，三名成年人各接受三種不同劑量中的一種：低劑量、中劑量和高劑量。在每個劑量濃度之間進行評估，以確保在增加下一組劑量之前它們是安全的。研究的第二階段僅對三人成人分組和三人兒童分組施用高劑量，同樣是在對先前分組進行安全審查之後。

在治療後的第一個月內，症狀很快就會改善，並且持續至少 12 個月。對參與患者的觀察也在進行中。六名高劑量患者中的三人接受了在不同光線強度下的活動路線測試，獲得了最高分。其他測試使用視力表或測量患者在黑暗環境中感知到的最暗的閃光。

在接受最大劑量的 9 名患者中，有 2 名患者的視力增加了 10,000 倍。

該研究主要旨在確定基因療法及其不同劑量的安全性。研究人員確實發現有些患者有副作用，但絕大多數與手術過程本身有關。最常見的副作用是結膜出血，即眼睛透明表面下方的小血管破裂，但會癒合。兩名患者患有眼部炎症，但經由類固醇治療後病情得以逆轉。沒有與研究藥物相關的嚴重副作用。

這項工作是在賓州大學另一項成功的眼科試驗之後進行的，該試驗使患有不同形式 LCA 的患者恢復了視力。 2024 年初，CRISPR-Cas9 基因編輯被用來改善許多患有與 CEP290 基因突變相關的 LCA 患者的視力。該研究由新論文的合著者之一托馬斯·S·阿萊曼(Tomas S. Aleman) 醫學博士、艾琳·海因茨·吉文(Irene Heinz-Given) 和約翰·拉波特(John LaPorte)眼科研究教授、遺傳性視網膜變性中心的聯合主任Cideciyan 共同領導，使用了類似的方法測試，這是孩子們第一次參與任何基因編輯工作。

Aleman 說：“我們最近的臨床試驗的成功治療加上我們早期的經驗，為約 20% 的遺傳性視網膜變性引起的嬰兒失明帶來了希望。” “現在的重點是一旦安全性得到確認，完善治療方法並治療這些疾病的早期表現。我們希望類似的方法能夠在其他形式的先天性視網膜失明中帶來同樣積極的結果。”

展望未來，批准這種實驗藥物用於臨床需要進行另一項試驗，其中參與者被隨機分配治療劑量，患者和調查試驗的人員都不知道誰得到了什麼。這樣，就可以避免任何可能的結果偏差。

參考文獻:

1. Paul Yang, Laura P Pardon, Allen C Ho, Andreas K Lauer, Dan Yoon, Shannon E Boye, Sanford L Boye, Alejandro J Roman, Vivian Wu, Alexandra V Garafalo, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Iryna Viarbitskaya, Tomas S Aleman, Mark E Pennesi, Christine N Kay, Kenji P Fujita, Artur V Cideciyan. Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. The Lancet, 2024; 404 (10456): 962 DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01447-8