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該論文的主要作者瑪麗亞·卡爾沃·羅德里格斯（Maria Calvo-Rodriguez）博士說：“我們能夠通過尖端的即時成像技術，在患有阿茲海默氏樣症狀的存活小鼠的神經元中顯示出線粒體鈣的失調。” 高級作者是Brian J. Bacskai，博士。他們倆都來自馬薩諸塞州總醫院神經內科。

他們的合作者包括來自哈佛大學公共衛生學院和西班牙加的斯生物醫學研究所（INIBICA）的醫學院的研究人員。這項研究最近發表在《自然通訊》上。

阿茲海默氏病的標誌性特徵之一是澱粉樣β（Aβ）斑塊的沉積和神經元的流失。長期以來，人們一直認為Aβ的積累是該疾病的誘因，但是神經元在阿茲海默氏病中死亡的確切方式仍然是個謎，而Aβ理論已經引起爭議，因為許多針對Aβ的候選藥物在臨床試驗中均失敗了。

Aβ斑塊的作用之一是它們在腦細胞中引起高鈣離子（Ca 2+）濃度。也有證據証實，至少在細胞培養中，暴露於Aβ可以提高線粒體內的Ca 2+濃度並導致神經元死亡。線粒體通過將線粒體中的Ca 2+吸收的“線粒體鈣單向轉運體” 影響神經元內的Ca 2+信號傳導。由於缺乏足夠敏感的技術來直接評估活腦線粒體中Ca 2+的濃度，因此在活體小鼠中對該機制的研究受到了阻礙。

為了探討Ca 2+，線粒體與神經元死亡之間的關係，Calvo-Rodriguez和她的同事們將多光子顯微鏡與針對線粒體的比例式Ca 2+指示劑相結合，以評估Ca 2+的濃度。他們應用這些技術來檢查阿茲海默氏病轉基因小鼠模型的神經元，該模型會產生與人類患者相似的澱粉樣斑塊。

他們的研究証實，在該模型中，線粒體Ca 2+濃度升高與斑塊沉積和神經元死亡有關，這表明線粒體中異常的Ca 2+濃度可能在阿茲海默氏病的神經元細胞死亡中起作用。

此外，他們觀察到，當將可溶性Aβ應用於健康小鼠大腦時，線粒體中的Ca 2+濃度會增加。該過程可通過用藥物阻斷線粒體鈣單向轉運蛋白來預防。可溶性Aβ是一種類似於人類阿茲海默氏病大腦中的Aβ。

Calvo-Rodriguez說：“線粒體中的鈣的高濃度會引起氧化壓力，並通過細胞凋亡導致神經元死亡。” “我們建議通過阻斷神經元線粒體鈣單向轉運蛋白，我們可以預防細胞死亡並影響疾病的進展。” 他們的工作証實，靶向鈣進入線粒體可能是阿茲海默氏病中一種有希望的新治療方法。

鄭醫師補充:

Maria Calvo-Rodriguez, Steven S. Hou, Austin C. Snyder, Elizabeth K. Kharitonova, Alyssa N. Russ, Sudeshna Das, Zhanyun Fan, Alona Muzikansky, Monica Garcia-Alloza, Alberto Serrano-Pozo, Eloise Hudry, Brian J. Bacskai. Increased mitochondrial calcium levels associated with neuronal death in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-16074-2