「製藥方大獲全勝」 百健阿茲海默新藥爭議在哪?

2021年6月8日

「2021年是人類突破阿茲海默症的決勝時刻?」美國食品藥物管理局(FDA)7日通過重大審核,以快速批准的方式,核可治療阿茲海默症的新型藥物「aducanumab」上市使用——這支由美國藥廠「百健」(Biogen)與日本「衛采」(Eisai)所開發的產品,不僅是FDA自2003年以來首支批准的阿茲海默新藥;更可能成為人類已知藥品中,第一支有機會減緩、甚至逆轉阿茲海默症「病程擴散」的突破性新藥。

藥價貴2倍 第3期臨床實驗爭議多

FDA核可上市後,百健與衛采的股價瞬間飛天──百健股價一度飆漲53%;衛采更是暴漲56%──然而無論是媒體或是美國藥學界,卻都對這支新藥的批准上市心存疑慮。這一方面是因為這隻新藥的療程價格不僅比市場預期貴出2倍,更是合理藥價估算的2240%;另一方面則是他爭議的第三期臨床實驗結果存在激烈爭議,除了去年在FDA專家諮詢會議中遭到「全票不支持」(11人委員,10票反對1人不確定)外,尚無法「篤定證明」新藥的療效,是否真能有效逆轉阿茲海默症?

目前世界上約有5000萬名患者苦於失智症,其中阿茲海默症又是最常見的失智病因,約占總緩者數的60至80%。作為成因複雜的神經退化型疾病,人類目前已使用的各種藥物中,都只能盡可能「緩解症狀」,卻沒有有效辦法能逆轉、阻止、甚至減緩病程的擴散──換句話說,阿茲海默症至今仍「無藥可救」。

由於世界人口結構與生活習慣的變化,自2000以年以來,全球阿茲海默症的罹患人數正以倍數成長,並以每20年增加一倍的速度失智擴張。日漸嚴重的狀況,不僅高度折磨患病長者,對於照護親屬、社會長照能量而言,更是身心不可承受的沉重壓力。因此本回FDA的新藥核可,也讓美國醫界與醫藥股價為之大振、彷彿看到「超救星曙光」一樣。

FDA所批准的「Aducanumab」,是由美國百健與日本衛采合作研發的抗體藥物,核可後上市的名稱暫定為「Aduhelm」。其所採取的方式,是擷取人體本身的抗體,並重新調整成為可針對、並降低阿茲海默症致病的腦中β-類澱粉蛋白濃度──在理想狀況中,Aducanumab或可阻止、甚至清除β-類澱粉蛋白的堆積,進而守護患者的認知能力、阻斷病程的持續惡化。

「金融時報」認為,雖然阿茲海默症的致病原因仍有非常多未解之謎,病程經過也往往不只有β-類澱粉蛋白的單一因素,不過Aducanumab的核准進展,仍帶給醫學界相當大的期待,並希望以此為突破點,進一步解開阿茲海默的疾病之謎。但在一片樂觀之中,報導也提到了這支新藥的「有效度爭議」,以及其第三期臨床實驗的結果判定問題。

百健「報告重整」闖關 專家審委無人贊成

圍繞在Aducanumab的有效性問題,主要針對的是其於2016至2019年進行的第三期臨床實驗──2019年初,當時負責審核三期的獨立研究團隊認為,Aducanumab的投藥對象並未出現顯著的認知程度改善,因此在「無法達成三期核可」的目標下,百健只好暫停試驗。

不過同年10月,百健卻突然從三期實驗中提出了「更多數據資料」,指專家們經過進一步地檢視分析,發現Aducanumab在「最高使用劑量」的環境下,確實能有效改善輕症患者的認知功能。因此振奮的百健才在重整實驗報告後,於2020年向FDA提出「加速批准上市」的特殊申請。

然而FDA內部與醫界對於百健的「報告重整」卻存在高度疑慮與激烈爭議。像是在2020年11月,FDA外聘的11人專家審查委員會,就以10票反對、1票不確定的結果,以壓倒性的意見建議「FDA不應接受百健的申請報告」。

當時的專家委員會認為:百健提交的第三期臨床報告中,存在著明顯數據與追蹤不完整的問題,兩組實驗組中也有一組無法達成申請審核的目標數據。儘管報告主張「高劑量投藥對特定輕症患者有明顯幫助」,但臨床實驗的數據卻無法令人信服地驗證因果關係,而新藥的申請過程「明顯不完整、不確實…FDA至少應該要求藥廠重新啟動第三期實驗。」

「百健的申請報告,就像是『先射箭再畫靶』,只在有限的實驗樣本中挑出對自己有利的案例來提報。」審查委員之一、華盛盾大學的榮譽教授愛默生(Scott Emerson)就這樣直白地表示。而其他與會專家也質疑FDA方面,對百健的報告照單全收,「似乎存在『護航』新藥闖關的偏見。」

不過專家委員會的「強烈反對」只代表諮詢性的外部意見,並沒有任何官方約束力。因此最終的定奪權,也回到了FDA內部,並在6月7日於一片波瀾中,發出了快速通過的特殊「上市許可」。

FDA:有條件上市 未來須定期追蹤報告

FDA表示,雖然Aducanumab的核可議題存在極大爭議,但在考量報告證據與醫界需求後,FDA仍認為應該要核准新藥的「有條件上市」──未來,百健必須定期提出追蹤佐證報告,以擴大確認「高劑量有療效」的三期結論;與此同時,新藥可同步上市使用,但若百健未能一月提出可靠報告、或者後續應用無法證明三期有效結論,FDA則有權撤銷現Aducanumab的上市藥證。

然而「金融時報」則提出了追加的補充,指FDA要求的追加研究尚需要多年時間才會有結果,但可上市賣藥的核准,卻已讓藥商股價爆漲飛天;同時在實務上,FDA也極少撤回已核准開給患者的藥證。因此儘管各方爭議不斷,本回的官方決定,仍被視為「製藥方的大獲全勝」。

「華爾街日報」分析認為,阿茲海默症的成因與病程複雜多元,用途單一的Aducanumab雖然有劃時代的突破意義,但離「人類戰勝失智疾病」仍有相當遙遠的距離。以美國600萬名阿茲海默患者為例,只有不到四分之一適合嘗試Aducanumab的新療法。

但同一時間,FDA的決定卻也讓百健股價飛天,周一開盤幾小時內市值就增加了165億美元。報導表示,原本百健的盈利金雞母,是治療多發性硬化正的專利藥物,但其獨占專利已在2020年被判無效,其全球收入的40%因此遭遇劇烈影響,因此本回Aducanumab的有條件上市,也將在未來兩年內為百健帶來至少23億美金的新增收入。

除了上市審查的種種爭議外,百健為新藥提出的建議療程價格── 一年療程藥價爲5萬6000美元 ──也高出此前市場預期的上限2萬4000美元一大截。儘管突破性的新藥開發本來就有其昂貴投資需要合理回本,但根據非營利組織「美國臨床與經濟評論研究所」估算,Aduhelm的上市合理價格,應只落在每年2500至8500美元之間,因此一來一往之間的各種爭議,也讓這支阿茲海默新藥的歷史性上市,於萬眾期待中也增添了啟人疑竇的問號標籤。

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