UAB 和 UniZar 的研究人員已經確定了一種在大腦中發現的人類胜肽,它可以阻斷參與巴金森氏症的 α-突觸核蛋白(α-synuclein)聚集體並防止它們的神經毒性。這項發表在Nature Communications 上的研究證實,這可能是生物體對抗聚集的自然機制之一。這一發現可能有助於開發針對巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的新治療和診斷策略。

專門合成多巴胺的神經元死亡,多巴胺是大腦的主要神經傳導物質之一,會惡化巴金森氏症患者的運動和認知能力。這些神經元的流失與 α-突觸核蛋白聚集有關。最近的研究證實,低聚物(重複單元所組成的聚合物,介於小分子及大分子之間),即這種蛋白質的初始聚集體,是 α-突觸核蛋白最具致病性的形式,是該疾病在大腦中傳播的原因。

因此,對抗這種疾病的更有希望的方法之一在於中和這些低聚體,從而減緩病理進展。然而,這些聚集體不呈現確定的結構並且它們本質上是短暫(很難抓取)的這一事實使得要鑑定足夠強度結合以探索任何臨床應用的分子變得極其困難。

巴塞羅那自治大學 (UAB) 生物技術和生物醫學研究所 (IBB) 和薩拉戈薩大學 (UniZar) 生物計算與系統綜合研究所 (BIFI) 的研究人員之間的科學合作現已能夠鑑定一種人類內源性胜肽,該胜肽與 α-突觸核蛋白寡聚體緊密結合,從而避免它們聚集並阻斷其神經毒性,這兩個過程與巴金森氏症的神經退化性密切相關。名為 LL-37 的胜肽的鑑別和研究最近發表在Nature Communications 上

“LL-37 以選擇性方式與有毒的 α-突觸核蛋白低聚體相互作用,其強度優於先前描述的任何胜肽,相當於抗體表現出的強度。它在非常低的濃度下抑制聚集並保護神經元細胞免受損壞,”研究人員指出。

他們補充說,“LL-37 天然存在於人類有機體中,包括大腦和腸道,這些器官在巴金森氏症中會發生 α-突觸核蛋白聚集。這證實LL-37 的活性可能對某種機制產生反應由身體自身發展出來,作為自然對抗這種疾病的一種手段。”

受到這一想法的鼓舞,研究人員現在想要研究如何調節其表達,以及這種策略是否可以成為一種安全的療法,並有可能影響疾病的進程。IBB 研究員兼該研究的協調員薩爾瓦多·文圖拉 (Salvador Ventura) 表示:“巴金森氏症的治療方法可能已經存在於我們的內部,只需要正確活化即可。”

LL-37 的鑑別是在分析致病性低聚體的結構和特徵的研究框架下進行的,目的是以特定方式中和它們。進行的分析發現,具有疏水側(hydrophobic)和另一個帶正電側的螺旋胜肽是此類活性的理想選擇。這些試驗使研究人員能夠鑑定出三種具有抗聚集活性的分子:除了人類分子之外,還鑑定了存在於細菌中的第二種胜肽和第三種人工製造的分子。

除了代表巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的可能治療途徑外,研究中確定的分子是其診斷的有希望的工具,因為它們區分了功能性和毒性 α-突觸核蛋白種類。

“到目前為止,還沒有能夠選擇性和有效地識別有毒 α-突觸核蛋白聚集體的分子;我們在這些問題上提出的胜肽是獨一無二的,因此具有作為診斷和預後工具的巨大潛力,”研究聯合協調員 Nunilo Cremades 說, BIFI-UniZar 的研究員。

在這項研究中,除了使用有毒低聚物進行體外細胞培養外,還對 25,000 多種人類胜肽進行了計算分析,並應用了單分子光譜方法和蛋白質工程。

參與該研究的有來自 IBB-UAB 和 UAB 生物化學與分子生物學系的研究人員 Jaime Santos(文章的第一作者)、Irantzu Pallarès 和 Salvador Ventura(該研究的聯合協調員),“蛋白質折疊與構象疾病”組;和 BIFI-UniZar 研究人員 Pablo Gracia(文章的第二作者)和 Nunilo Cremades(該研究的聯合協調員、博士前研究員和首席研究員,分別來自 BIFI-Unizar 的“澱粉樣蛋白錯誤折疊和聚集”NEUROMOL 小組。

參考文獻:

Jaime Santos, Pablo Gracia, Susanna Navarro, Samuel Peña-Díaz, Jordi Pujols, Nunilo Cremades, Irantzu Pallarès, Salvador Ventura. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinityNature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24039-2

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