對人類和小鼠模型的多項研究證實，睡眠中斷會增加大腦中澱粉樣蛋白 (A-beta) 等疾病相關蛋白質的積累，從而增加罹患阿茲海默症 (簡稱AD) 的風險。在目前的研究中，由貝勒醫學院研究人員領導的一個團隊發現，在阿茲海默症的動物模型中，通過使丘腦網狀核 (thalamic reticular nucleus，簡稱TRN) 的活動恢復正常來恢復正常睡眠，這是一個參與維持大腦活動的大腦區域。穩定的睡眠，減少了大腦中 A-β 斑塊的積累。
該研究發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)期刊上，證實 TRN 不僅可能在與阿茲海默症相關的症狀中發揮以前意想不到的驅動作用，而且恢復其正常活動可能是這種嚴重疾病的潛在治療方法。
TRN 在 AD 中很安靜
“當我們在動物模型中觀察到與未罹患阿茲海默症的動物的 TRN 活性相比，TRN 活性普遍降低時，我們對在阿茲海默症背景下研究 TRN 的興趣就開始了，”通訊作者、副教授 Jeannie Chin 博士說。貝勒神經科學博士。
Chin 解釋說，當我們睡覺時，TRN 通常比我們清醒時更活躍。這種增加的 TRN 活動減少了對外在感官訊息的感知。因此，當我們睡覺時，我們通常不會意識到聲音、燈光和其他感覺，這有助於我們睡個好覺。
“跟沒有這種疾病的動物相比，我們觀察到動物生病模型中的 TRN 比較不活躍，我們研究了活性不足的 TRN 可能是阿茲海默症患者常見睡眠中斷的原因的可能性，”第一作者 Dr. Rohan Jagirdar，Chin 實驗室的一名講師。
研究人員首先確定他們的阿茲海默症小鼠在正常睡眠時間是否會比沒有疾病的小鼠更頻繁地醒來。使用無線系統記錄動物的大腦活動，研究人員發現，事實上，阿茲海默症小鼠比非阿茲海默症小鼠多醒來 50%。此外，阿茲海默氏症小鼠的慢波睡眠量低於正常量，這是一種深度恢復性睡眠，在此期間廢物和代謝物從大腦中清除。這是在動物出現記憶缺陷之前，在疾病進展的早期階段觀察到的，。
“這一發現與人類狀況有關，因為研究觀察到，認知正常的人的睡眠片段化和其他睡眠障礙與阿茲海默症風險增加有關，”Chin 說。“當 AD 小鼠變老，達到大約三到五個月時，它們的睡眠繼續受到干擾，並且它們還出現記憶缺陷。”
安靜的 TRN 與 A-β 斑塊負荷有關
在 AD 動物模型中，當小鼠達到大約 1 個月大時，大腦中開始出現可測量的 A-β 濃度，並在大約 6 個月大時開始沉積到斑塊中。
“我們通過檢查 6 到 7 個月大的小鼠，評估了我們在 AD 小鼠模型中觀察到的睡眠片段化和慢波睡眠的減少是否可能與後期 A-β 的積累有關，”Jagirdar 說。“我們發現睡眠片段化的程度與六個月大的 AD 小鼠大腦中的斑塊負荷直接相關。”
綜上所述，這些發現表證實AD 小鼠出現睡眠中斷，這可能會影響參與疾病進展的蛋白質的積累。
此外，Chin、Jagirdar 和他們的同事分析了患有阿茲海默症、輕度認知障礙或沒有這些病症的患者的死後組織。他們發現，正如他們在小鼠模型中發現的那樣，與對照組相比，阿茲海默症患者 TRN 中的神經元表現出不那麼活躍的跡象。此外，具有最低活性 TRN 的 AD 患者的大腦具有最高的 A-β 斑塊沉積。這些發現支持了 AD 中 TRN 活性降低與致病蛋白積累增加之間存在關係的可能性。
重新激活 TRN 可以改善病情嗎？
使用化學遺傳系統，一種允許化學活化特定細胞的技術，該團隊活化了動物模型中的 TRN 神經元。在 TRN 的一輪化學遺傳活化後，AD 小鼠醒來的頻率降低，並且在慢波睡眠中花費的時間更多，這是睡眠活動改善的跡象。
“令人興奮的是，在一個月內每天接受 TRN 的化學遺傳活化後，AD 小鼠表現出 TRN 神經元的持續活化，睡眠持續改善，並且顯著地減少了 A-β 的積累，”Chin 說。
研究人員指出，雖然這種方法似乎可以改善阿茲海默病小鼠模型中的睡眠中斷和 A-β 沉積，但並非所有睡眠障礙都涉及 TRN。
“睡眠障礙與多種疾病有關，起因多種多樣，”賈吉爾達解釋說。“如果睡眠障礙是由不相關的原因引起的，例如阻塞性睡眠呼吸暫停或不寧腿症候群，那麼針對 TRN 可能不會那麼有效。”
“我們的研究結果支持選擇性活化 TRN 是一種很有前景的治療干預措施，可以改善睡眠障礙並減緩 AD 中 A-β 的積累，”Chin 說。
鄭醫師補充:
深層睡眠對於大腦清除廢物，減少有毒蛋白質積累，是預防失智的一大關鍵。這篇研究進一步找到與睡眠有關特定區域的大腦神經核其活化關鍵與否
，直接影響睡眠品質與有毒蛋白質的濃度高低，以目前的研究及治療策略，還未做到如此的細節，若更多的臨床數據支持這樣的干預療法，且能核准通過，相信能造福更多準失智的人及失智症患者。
參考文獻:
Rohan Jagirdar, Chia-Hsuan Fu, Jin Park, Brian F. Corbett, Frederik M. Seibt, Michael Beierlein, Jeannie Chin. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abh4284
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