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“這是第一項證明高劑量他汀類藥物與小鼠骨質疏鬆症之間存在聯繫的研究，”CSH 數據分析團隊負責人、發表在《生物醫學與藥物療法》期刊上的該研究的作者之一彼得·克里梅克 (Peter Klimek) 說。“這更有可能發生在人類身上，除了之前對人口數據的橫斷面研究之外，”Klimek 補充道。

“我們新研究的結果證實並證明了我們之前在 2019 年對奧地利人口進行的分析。在這兩項調查中，我們發現高劑量的他汀類藥物可能會增加患骨質疏鬆症的風險，”來自 MedUni 的邁克爾·洛伊特納 (Michael Leutner) 和第一作者說的研究。“現在，透過動物實驗，我們證明了因果關係。”

它是如何開始的

Leutner 表示，2019 年發表的論文為這項新研究奠定了基礎。這是第一次顯示降膽固醇藥物與骨質疏鬆症診斷之間存在劑量依賴關係。研究小組發現，高劑量的他汀類藥物可能會增加骨損傷的風險，但也發現了一種保護作用，低劑量的他汀類藥物可能會有保護作用。當時，搜索了超過 790 万奧地利人的健康數據庫，發現了 353,502 名他汀類藥物使用者。其中，11,701 人被診斷為骨質疏鬆症。

在這項新研究中，該團隊試圖更好地理解觀察數據，並提供更多證據證明該機制在動物和人類中的作用。“作為第一份出版物的結果，我們從一個轉化項目開始，其中包括（一項正在進行的）臨床研究，以及小鼠模型的基礎科學和大數據分析，”Leutner 和 Alexandra Kautzky-Willer 解釋說，來自MedUni 和該論文的最後一位作者。

進展如何

這一次，科學家們將小鼠實驗與奧地利人口的大數據分析相結合。“我們的目標是研究小鼠持續和長期接觸高劑量他汀類藥物是否會像在人類身上觀察到的那樣對骨骼產生同樣的有害影響，”Leutner 說。

在動物試驗中總共使用了 39 隻雄性和 32 隻雌性小鼠（透過手術切除了卵巢）。囓齒動物被分為兩組：一組服用高劑量他汀類藥物，另一組則沒有。

在該項目的大數據部分，Klimek 和他的同事查看了 2019 年研究中使用的超過 790 万奧地利人的同一個健康數據庫。根據 Klimek 的說法，他們正在尋找一組與實驗中使用的小鼠組最具可比較性的人。科學家們發現 138,666 名男性和 155,055 名停經後女性接受了至少一年的高劑量他汀類藥物治療。他們將他們與未服用降膽固醇藥物的 415,998 名男性和 465,165 名女性進行了比較。

結果

使用 3D 詳細成像技術檢查小鼠的骨骼質量，發現長期高劑量他汀類藥物治療對雄性和切除卵巢的雌性小鼠的骨骼都有不利影響。骨骼的不同部位和特徵，例如體積和厚度，都受到降膽固醇藥物的影響。在雄性小鼠中，股骨小梁（ trabecular femur ，也就是the spongy and porous bone海綿狀多孔骨）的骨量減少了 42%，而在雌性小鼠中，骨量減少了 34%。

在大數據分析中，Klimek 和他的同事發現，服用高劑量他汀類藥物的人患骨質疏鬆症的可能性要高出四到六倍。“結果與小鼠數據和我們之前 2019 年的分析一致，”Klimek 說。

對治療的潛在影響

Klimek 和 Leutner 認為，這項新研究提供的證據證實，高劑量的他汀類藥物是最常用的降低膽固醇濃度的處方藥之一，可能會對骨質代謝造成嚴重的副作用，並對未來的治療產生影響。“我們的結果不可避免地引起了人們對骨質疏鬆症的擔憂，認為這是高劑量他汀類藥物的潛在副作用，並呼籲監測此類患者的骨質代謝，”該論文的作者敦促道。

“作為醫學檢查的結果，應該評估是否應該更早地開始針對骨質疏鬆症的特定治療，而不是大劑量他汀類藥物治療，特別是在骨質疏鬆症的高危人群中。鈣和維生素 D 濃度也應該定期監測接受高劑量他汀類藥物治療的患者，”Leutner 補充道。

當務之急

根據 Leutner 和 Kautzky-Willer 的說法，高膽固醇濃度的治療應該是重中之重，因為高膽固醇濃度與心血管疾病密切相關，因此與死亡率密切相關。

“然而，除了他汀類藥物（如 PCSK-9 抑製劑——治療高膽固醇濃度的更新且最有效的藥物，已證實具有心血管益處）之外，是否有新的降膽固醇藥物對骨代謝有更好的影響，還有待證明在人類中。如果是這樣，治療應該因人而異，特別是對於骨質疏鬆症的高危人群，如停經後婦女，”他們建議。

“根據我們的結果，醫生還應該監測高劑量他汀類藥物患者的骨質代謝，並在必要時對個別病例開始額外的骨保護治療”

便宜、簡單、快速

此外，Klimek 指出，這些論文證明了採用轉化和多學科方法進行生物醫學研究的重要性。“從大數據的角度來看，我們的結果發現，有可能發現一些最常用藥物的新副作用的具體科學。由於已經收集了數據，我們可以輕鬆且廉價地做到這一點。數據分析可以在幾週內完成，而動物實驗和臨床試驗可能需要長達數年的時間。”

“在進行昂貴的實驗之前，你可能想嘗試使用大數據重現研究——並且不對人類進行任何干預，”Klimek 建議。

參考文獻:

1. Michael Leutner, Maria Butylina, Caspar Matzhold, Peter Klimek, Carina Cuhaj, Luise Bellach, Sabina Baumgartner-Parzer, Birgit Reiter, Karin Preindl, Alexander Kautzky, Thomas Stimpfl, Stefan Thurner, Peter Pietschmann, Clemens Fürnsinn, Alexandra Kautzky-Willer. Simvastatin therapy in higher dosages deteriorates bone quality: Consistent evidence from population-wide patient data and interventional mouse studies. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023; 158: 114089 DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114089