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當 3 號染色體的一小部分缺失（稱為 3q29 缺失症候群）時，患思覺失調症的風險會增加約 40 倍。研究人員現已分析了兩種 3q29 缺失症候群模型中基因活性改變的重疊模式，其中包括使用 CRIPSR 改造小鼠，以及用於研究疾病的人腦類器官或三維組織培養物。這兩個系統都表現出粒線體功能受損。這種功能障礙會導致大腦能量不足，並導致精神症狀和疾病。

羅格斯羅伯特伍德約翰遜醫學院精神病學、神經科學和細胞生物學副教授、該研究的共同資深作者Jennifer Mulle 表示：“我們的數據有力地支持了這樣的假設，即粒線體失調是導致思覺失調症的一個因素。”研究發表在《科學進展》期刊上。“粒線體動力學和神經元成熟之間的相互作用是需要進行進一步詳細和嚴格研究的重要領域。”

羅格斯大學先進生物技術和醫學中心成員Mulle 及其同事於2010 年首次證明3q29 缺失是思覺失調症的一個危險因素。這些發現與思覺失調症的另一個遺傳風險因素22q11 缺失症候群（或DiGeorge 症候群）的研究結果一致，還發現這與粒線體功能受損有關。

“對於與思覺失調症相關的遺傳變異，我們希望了解細胞層級的主要病理學，”埃默里大學醫學院細胞生物學助理教授、該研究的共同主要作者 Ryan Purcell 說。“這為我們提供了一個立足點，可能有助於突破思覺失調症的多基因複雜性並更好地理解神經生物學。”

大約三萬分之一的人出生時患有 3q29 缺失症候群。除了增加罹患思覺失調症的風險外，3q29 缺失還可能導致智力障礙、自閉症障礙和先天性心臟缺陷。3q29 缺失對思覺失調症風險的影響比任何單一已知基因變異都要大，但缺失中單個基因的貢獻仍有待闡明。

各種與思覺失調症相關的染色體缺失損害粒線體的發現與該領域的預期背道而馳，即此類突變會改變連接神經元的突觸中的蛋白質。然而，粒線體對於耗能突觸的功能至關重要，因此這些模型可能並不衝突。

同樣令人驚訝的是，3q29 細胞的粒線體功能很差，因為缺失的 22 個基因中只有一個似乎編碼位於粒線體中的蛋白質。然而，研究人員表示，該基因或該區間內的其他基因可能會調節粒腺體蛋白質的產生或輸入。

每個細胞中都存在粒線體，它從糖或脂肪中產生能量。有時這個過程是有氧的（通過吸入空氣中的額外氧氣來完成），有時是厭氧的（在沒有氧氣的情況下完成）。

由於粒線體功能改變，3q29 細胞缺乏代謝靈活性，這意味著它們的粒線體難以適應能量來源的變化。這可能會干擾神經元的發育，因為成熟的神經元在分化時需要轉而依賴有氧能量產生。

結果說明了 3q29 缺失如何影響整個身體，而不僅僅是大腦：對粒線體的影響在腎細胞和腦細胞中都可見。患有 3q29 缺失症候群的個體體型也往往較小，這可能是由於脂肪代謝改變所致。

“最終，我們希望了解哪些細胞變化與特定的臨床結果相關，這可能有助於設計更有效的治療策略，”珀塞爾說。

參考文獻:

1. Ryan H. Purcell, Esra Sefik, Erica Werner, Alexia T. King, Trenell J. Mosley, Megan E. Merritt-Garza, Pankaj Chopra, Zachary T. McEachin, Sridhar Karne, Nisha Raj, Brandon J. Vaglio, Dylan Sullivan, Bonnie L. Firestein, Kedamawit Tilahun, Maxine I. Robinette, Stephen T. Warren, Zhexing Wen, Victor Faundez, Steven A. Sloan, Gary J. Bassell, Jennifer G. Mulle. Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion. Science Advances, 2023; 9 (33) DOI: 10.1126/sciadv.adh0558

鄭醫師補充:

營養醫學(尤其是功能醫學)常在思覺失調的患者身上看到粒線體功能不佳或是受損，因此在協助症狀穩定及改善時，也會針對粒線體功能低下來做補強，現行思覺失調症的藥物治療並未涵蓋粒線體功能的調整，期待相關研究能早日和臨床結合，研發針對提升粒線體功能提升的治療，讓相關疾患的患者早日受益。