鄭醫師的部落格

「憂鬱症影響著全世界數以百萬計的人，需要更有效的治療。傳統的方法，例如延遲作用的藥物治療和心理治療，在為許多患者取得滿意的結果方面存在局限性。迫切需要在治療方面取得開創性的進步，」何菊芳教授說，她是香港城市大學轉化神經科學講座教授。

先前的研究發現，壓力會導致大腦效價編碼系統的神經可塑性變化（「效價」指的是某件事令人愉悅或厭惡的程度），這與憂鬱症、創傷後壓力症候群和焦慮症密切相關。

此外，一些研究顯示憂鬱症與杏仁核過度活躍有關。

「然而，我們對杏仁核調控憂鬱的神經機制仍然知之甚少，」何教授說。

多年來，何教授課題組專注於記憶形成和編碼研究。

先前，他們發現膽囊收縮素（cholecystokinin，簡稱CCK）是一種關鍵的神經調節劑，對於誘導長期增強（Long-term potentiation，LTP）——神經元之間溝通強度的持久增強——以促進記憶形成至關重要。

他們還發現CCK和CCK-B受體（CCKBR是中樞神經系統中三種已知的CCK受體之一）調控聽覺皮層的神經可塑性以及視覺和聲音聯想記憶的形成，並追蹤恐懼記憶杏仁核中的形成。

其他研究發現CCKBR拮抗劑（阻斷CCK和CCK-B受體的結合，從而抑制結合的作用）在小鼠中表現出抗憂鬱作用。

因此，何教授的團隊推測，CCK 可能透過活化基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA) 中的LTP 來促進嫌惡記憶的形成，BLA 是一個參與處理情緒記憶的大腦區域，被認為在憂鬱症中會失調，從而促進憂鬱症的發展。

在他們的最新研究中，他們使用各種實驗方法測試了這個假設，包括體外電生理記錄、光遺傳學操作、藥物操作和小鼠行為分析，以檢驗CCK和CCKBR在憂鬱症中的關鍵作用。

他們發現一種名為 YM022 的 CCKBR 拮抗劑透過阻斷小鼠神經可塑性引起的厭惡記憶形成而具有類似抗憂鬱作用。

BLA的體外記錄結果證明，YM022 顯著抑制神經可塑性。

對照組神經可塑性誘導率達72.3%；但在藥物治療組中這一比例僅 10.2%。

此外，該團隊還進行了一系列行為測試以確定拮抗劑的功效。

結果證實，接受 CCKBR 拮抗劑治療的小鼠的憂鬱行為有所減少。

「值得注意的是，YM022在3.0 ug/kg的劑量下就顯示出抗焦慮作用，這比目前抗憂鬱藥物所需劑量低了3000倍，」何教授說。「這些結果說明CCKBR是憂鬱症治療的潛在靶點，而所選的拮抗劑YM022由於其有效劑量極小，可能是一種很好的抗憂鬱候選藥物。這為在基底外側杏仁核中觀察到異常，專門針對憂鬱症的標靶藥物開發展開新頁。” 接下來，研究團隊將重點研究CCKBR拮抗劑的精確機制和潛在副作用，為未來涉及人體的臨床試驗奠定基礎。

參考文獻:

1. Xu Zhang, Muhammad Asim, Wei Fang, Hossain Md Monir, Huajie Wang, Kyuhee Kim, Hemin Feng, Shujie Wang, Qianqian Gao, Yuanying Lai, Jufang He. Cholecystokinin B receptor antagonists for the treatment of depression via blocking long-term potentiation in the basolateral amygdala. Molecular Psychiatry, 2023; 28 (8): 3459 DOI: 10.1038/s41380-023-02127-7