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這項發表在《自然通訊》上的研究表明，具有兩種特定基因突變的肺癌細胞更有可能使基因組加倍，這有助於它們耐受治療並產生抗藥性。

在英國，肺癌是第三大常見癌症，也是癌症死亡的主要原因。大約 85% 的肺癌患者患有非小細胞肺癌 (NSCLC)，這是在從未吸煙的患者中最常見的類型。單獨考慮，「從不吸煙」的肺癌是世界上第五大最常見的癌症死亡原因。

NSCLC 中最常見的基因突變是表皮生長因子受體基因 (EGFR)，它使癌細胞生長得更快。在英國，大約 10-15% 的非小細胞肺癌病例中發現有這種情況，尤其是從未吸菸的患者。

存活率取決於癌症的進展程度，只有約三分之一的 IV 期 NSCLC 和 EGFR 突變患者的存活期長達三年。

針對這種突變的肺癌治療方法（稱為 EGFR 抑制劑）已推出超過 15 年。然而，雖然有些患者看到EGFR 抑制劑使他們的癌症腫瘤縮小，但其他患者，尤其是p53 基因（在腫瘤抑制中發揮作用）存在額外突變的患者，卻未能做出反應，並且生存率要差得多。但迄今為止，科學家和臨床醫生還無法解釋為什麼會出現這種情況。

為了找到答案，研究人員重新分析了阿斯特捷利康開發的最新 EGFR 抑制劑奧西替尼的試驗數據。他們研究了僅攜帶 EGFR 或攜帶 EGFR 和 p53 突變的患者的基線掃描和治療幾個月後的首次追蹤掃描。

研究小組比較了掃描中的每個腫瘤，遠遠多於最初試驗中測量的腫瘤。他們發現，對於僅有 EGFR 突變的患者，所有腫瘤都因治療而變小。但對於攜帶這兩種突變的患者來說，雖然有些腫瘤縮小了，但有些卻長大了，這提供了快速抗藥性的證據。當個別患者體內的藥物治療導致部分而非全部癌症區域縮小時，這種反應模式被稱為“混合反應”，對於護理癌症患者的腫瘤學家來說是一個挑戰。

為了調查為什麼這些患者的某些腫瘤可能更容易產生抗藥性，研究團隊隨後研究了同時具有 EGFR 和 p53 突變的小鼠模型。他們發現，在這些小鼠的抗藥性腫瘤中，更多的癌細胞的基因組加倍，使它們的所有染色體都有額外的拷貝。

然後，研究人員在實驗室中使用 EGFR 抑制劑治療肺癌細胞，其中一些僅具有單一 EGFR 突變，而另一些則具有兩種突變。他們發現，在接觸該藥物的五週內，具有雙突變和雙基因組的細胞繁殖成新的抗藥性細胞的比例明顯更高。

倫敦大學學院癌症研究所和弗朗西斯·克里克研究所的 Charles Swanton 教授表示：「我們已經證明了為什麼 p53 突變與非吸煙相關肺癌患者的生存率較差有關，這是 EGFR 和 p53 突變的組合使基因組加倍，這增加了因染色體不穩定而產生抗藥性細胞的風險。

非小細胞肺癌患者已經接受了 EGFR 和 p53 突變檢測，但目前沒有標準檢測來檢測全基因組加倍的存在。研究人員已經在尋求開發一種用於臨床的診斷測試。

倫敦大學學院癌症研究所、倫敦大學學院醫院臨床腫瘤學家顧問Crispin Hiley 博士表示：「一旦我們能夠識別出同時具有EGFR 和p53 突變且其腫瘤顯示全基因組加倍的患者，我們就可以以更有選擇性的方式治療這些患者。

參考文獻:

Hobor, S., Al Bakir, M., Hiley, C.T. et al. Mixed responses to targeted therapy driven by chromosomal instability through p53 dysfunction and genome doubling. Nat Commun 15, 4871 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9