鄭醫師的部落格

巴斯大學生物與生物化學系領導這項研究的喬迪·梅森教授說：“還有很多工作要做，但這種分子有可能成為藥物的前體。今天只有治療巴金森氏症症狀的藥物——我們希望開發一種藥物，即使在症狀出現之前，它也能讓人們恢復健康。”

巴金森氏症的特徵是人體細胞中的一種特定蛋白質“錯誤折疊”，在那裡它變得聚集並發生病變。這種蛋白質——α-突觸核蛋白（alpha-synuclein 簡稱αS）——在所有人類大腦中都含量豐富。錯誤折疊後，它會大量積聚，稱為路易體( Lewy bodies)。這些團塊由 αS 聚集體組成，這些聚集體對產生多巴胺的腦細胞有毒，導致它們死亡。正是這種多巴胺傳導的下降引發了巴金森症的症狀，因為從大腦傳輸到身體的訊號被干擾，導致患者出現明顯的震顫。

之前針對和“解毒”αS 誘導的神經變性的努力已經讓科學家們分析了一個龐大的胜肽庫（胜肽是氨基酸的短鏈——蛋白質的構建基礎），以找到防止 αS 錯誤折疊的最佳候選者。在巴斯科學家早期的工作中篩選的 209,952 種胜肽中，以胜肽 4554W 顯示出最有希望的，在溶液和活細胞的實驗室實驗中抑制 αS 聚集成有毒疾病形式。

在他們的最新研究中，同一組科學家調整了胜肽 4554W 以優化其功能。該分子的新版本——4654W(N6A)——包含對原本氨基酸序列的兩個修飾，並且已被證明在減少αS錯誤折疊、聚集和毒性方面顯著更有效。然而，即使經過修飾的分子在實驗室實驗中繼續證明是成功的，要治癒這種疾病還要花很多年的時間。

該研究的主要作者 Richard Meade 博士說：“之前用小分子藥物抑制 α 突觸核蛋白聚集的嘗試一直沒有結果，因為它們太小而無法抑制如此大的蛋白質相互作用。這就是為什麼胜肽是一個不錯的選擇——因為它們大到足以防止蛋白質聚集，但小到可以用作藥物。4654W(N6A) 胜肽對培養中 α 突觸核蛋白聚集和細胞存活的有效性非常令人興奮，因為它強調我們現在知道在哪裡靶向 α 突觸核蛋白以抑制其毒性。這項研究不僅會導致開發新的預防疾病的治療方法，而且還將揭示疾病本身的基本機制，進一步了解為什麼蛋白質在初始如何錯誤折疊。”

梅森教授補充道：“接下來，我們將研究如何將這種胜肽用於臨床。我們需要找到進一步修改它的方法，使其更像藥物，可以穿過生物膜並進入大腦細胞。這可能意味著從天然氨基酸轉向實驗室製造的分子。”

這項研究對阿茲海默症、2 型糖尿病和其他嚴重的人類疾病也有影響，這些疾病的症狀是由蛋白質錯誤折疊引發的。

英國阿茲海默症研究中心的研究負責人 Rosa Sancho 博士說：“找到阻止 alpha 突觸核蛋白變得有毒和破壞腦細胞的方法可以為未來的藥物提供一條新途徑，以阻止破壞性疾病，如巴金森氏症和路易體失智症。

“我們很高興支持這項重要的研究，以開發一種可以阻止 α 突觸核蛋白錯誤折疊的分子。該分子已經在實驗室的細胞中進行了測試，需要進一步開發和測試才能用於治療。這過程將需要數年時間，但這是一個很有希望的發現，可以為未來的新藥舖平道路。

“目前沒有針對巴金森氏症或路易體失智症的疾病改善療法，這就是為什麼繼續投資研究對所有患有這些疾病的人來說如此重要。”

鄭醫師補充:

不管是巴金森氏症或者是阿茲海默症，一旦發病，病程都屬於是不可逆的進行性退化，現行的療法都無法逆轉疾病本身，最多只是延緩惡化程度而已。

所幸，近幾年關於胜肽治療之成效的探討陸續出爐，顯見胜肽治療對於相關神經退性化疾病具治療潛力，期待更多的研究發表支持相關療法，讓相關疾病患者早日能得到根本完整的有效治療，遠離相關神經退化疾病的威脅。

參考文獻:

Richard M. Meade, Kathryn J.C. Watt, Robert J. Williams, Jody M. Mason. A Downsized and Optimised Intracellular Library-Derived Peptide Prevents Alpha-Synuclein Primary Nucleation and Toxicity Without Impacting Upon Lipid Binding. Journal of Molecular Biology, 2021; 433 (24): 167323 DOI: 10.1016/j.jmb.2021.167323