癌症免疫療法CAR-T為何對實體癌療效不佳？答案原來是這樣
2019-03-12
CAR-T療法是現今最夯的癌症免疫法中的一種，特別是針對血液癌症（例如血癌、淋巴癌、骨髓癌等）的療效相當不錯，不過，對於例如肺癌、胃癌與肝癌等實體癌的治療效果就並不理想。
CAR-T療法為何對實體癌療效不彰？ 過去之所以有這樣的說法，主要是認為CAR-T療法是因為透過基因工程人工改造而成，所以力求找到精準的標靶目標進行攻擊，但實體癌並無明確標靶目標，所以CAR-T療法鮮有療效。 進一步說明，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。但是，在面對實體瘤時，CAR-T療法存在一個缺點，那就是進入實體瘤中的T細胞可能會因為一種「T細胞衰竭」（T cell exhaustion）的現象而停止工作。
研究證實造成T細胞衰竭的Nr4a 而為何會有「T細胞衰竭」的現象發生呢？美國加州免疫學研究所（LJI）進行一項實驗，一種名為Nr4a 的轉錄因子家族，在造成T細胞衰竭的過程中扮演重要的角色。他們以罹癌小鼠為進行實驗發現，當缺乏Nr4a轉錄因子時，CAR-T治療效果更佳，可以讓腫瘤體積減小，患癌小鼠生存率提高。這項研究成果近日發表在《Nature》期刊上。
研究團隊在2017年時發現，另一種轉錄因子家族成員NFAT，會促使進入腫瘤組織的T細胞的Nr4a蛋白發揮功能。研究人員檢測了罹患黑色素瘤小鼠T細胞的「衰竭標誌物」，結果顯示，NFAT和Nr4a蛋白會促使抵抗癌症的T細胞衰竭。 當T細胞面臨慢性病毒感染時，Nr4a的含量會上升。而暴露於慢性病毒抗原時間愈久，T細胞就會出現「疲倦」的狀況，最後就是變成「停止工作」。
實驗證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用 研究團隊接著利用遺傳方法改變T細胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞，將其注入患癌小鼠體內。研究設置了兩組：試驗組小鼠所接受注射的CAR-T細胞是沒有Nr4a蛋白，而對照組小鼠所注射的CAR-T細胞則保留了Nr4a。 結果證實，Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。具體而言，接受沒有Nr4aCAR-T細胞的大多數小鼠都存活了，而且體內的腫瘤在90天的試驗期間體積減少了。相反，幾乎所有注射保留有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠，都在35天的時候死了。
這項研究確認了造成T細胞衰竭的關鍵因子，雖然目前無法直接應用於CAR-T治療實體瘤的臨床研究中，但是分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用，等於是解開了一個免疫學謎團，也為科學家們提供了一個設計更好抗癌策略的新線索。 參考資料：Letter | Published: 27 February 2019
鄭醫師補充:
當醫師提到CAR-T療法，我們至少要有基本認識。CAR-T全名為Chimeric antigen receptor T-cell therapy，中文為嵌合抗原受體 T細胞療法。首先，我們必須先對T細胞有初步的認識。T細胞是一種免疫細胞，負責保護身體免於外來病原的攻擊；而身體裡面的T細胞有又分很多種，其中一種名為細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell)，它的功能主要是辨識異常的細胞，分泌細胞毒素，並消滅這些細胞。CAR-T療法，簡單來說就是，我們在原本無法辨識癌症的T細胞上，裝上一個名為CAR的雷達。如此一來，經過改造的T細胞就會像導彈一樣，精準的定位癌細胞位置，並將這些癌細胞殺死。這樣的技術，開啟了細胞療法新的扉頁。將來，面對不同的癌症，只要找出適合的雷達-CAR，我們就能請T細胞代勞，替我們對抗癌症。
CAR-T療法是為自己的免疫細胞-T細胞裝上雷達CAR後，讓他行免疫反應對抗癌症。那實際在臨床上是怎麼執行的呢？首先，醫生會從病患的體內抽取出血液，並將抽取出的血液進行分離，挑選出T細胞。經過改造的T 細胞進行改造，會在細胞表面表現出CAR的結構，當他們成長、擴張到一定的程度後，再輸回病人體內，去對抗癌症。整個過程大約需要三週的時間，而且細胞的改造，只能在特殊的醫療中心進行。用自己的免疫細胞對抗癌症的優點，就是身體不會有排斥反應，是一項十分個人化的療程。
不管如何，實體癌症的治療，CAR-T療法會出現「T細胞衰竭」（T cell exhaustion）的現象而停止工作，非實體言正在考慮是否接受CAR-T療法。
留言列表
