鄭醫師的部落格

史克里普斯研究小組於 2024 年 1 月 18 日在《先進科學》雜誌上發表報告，現已確定腦細胞中的能量反應會發生故障並導致神經退化。

透過使用小分子來解決粒線體（細胞的主要能量產生者）中發生的故障，研究人員證明，在源自人類阿茲海默症患者幹細胞的神經細胞模型中，許多神經元與神經元的連接已成功恢復。

這些發現強調，改善粒線體代謝可能是阿茲海默症和相關疾病的一個有前途的治療目標。

「我們認為，如果我們能夠修復粒線體中的代謝活動，也許我們可以挽救能量的產生，」資深作者 Stuart Lipton（Stuart Lipton）醫學博士、博士、Step Family基金會捐贈教授兼斯克里普斯神經退化性疾病新藥中心聯席主任說加州拉霍亞的研究和臨床神經科醫生。

“在使用源自阿茲海默症患者的人類神經元時，保護能量水平足以挽救大量神經元連接。”

在這項新研究中，Lipton 和他的團隊發現，由於氮(N) 和氧(O) 原子異常標記到硫(S) 原子上，產生能量的酶中出現了阻礙，所有這些都形成了功能失調的「SNO」酵素。

這種反應被稱為 S-亞硝基化，研究小組證明這些反應的虛擬「SNO-風暴」發生在阿茲海默症的大腦神經元中。

利普頓和他的同事最初透過比較人類大腦（從患有阿茲海默症的人的屍檢中獲得）與沒有大腦疾病的人，發現了能量酶上的「SNO標籤」。

研究人員隨後從罹患或沒有導致阿茲海默症的基因突變的人的皮膚活檢中提取的幹細胞產生了神經細胞。

然後，他們使用一系列代謝標記和氧氣測量裝置計算細胞能量產生，並確定與對照組相比阿茲海默症神經細胞的獨特缺陷。

研究人員發現神經元的克雷布斯循環( Krebs cycle)被破壞，克雷布斯循環是粒線體中產生人體大部分關鍵分子能量來源 ATP 的細胞過程。

該團隊找出了關鍵分子琥珀酸(succinate)形成步驟中的瓶頸（或阻礙），琥珀酸驅動了後續 ATP 的大部分生產。

在這項研究中，瓶頸抑制了粒線體產生維持神經元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設，如果他們能夠提供一些缺失的琥珀酸分子，他們也許能夠恢復能量產生——本質上是啟動停滯的粒線體克雷布斯循環。

由於琥珀酸不易進出細胞，因此他們使用了一種可以更好地穿過神經細胞膜的類似物。

這個策略奏效了，修復了多達四分之三的失落突觸，同時也防止了進一步衰退。

「琥珀酸不是人們現在可以用來治療的化合物，但它是可以重新活化克雷布斯循環的原理證明，」利普頓說。

「這項研究的美妙之處在於，我們能夠在阿茲海默症患者的活體神經細胞中證明這一點，但我們仍然需要找到一種更好的化合物，以便開發出一種可供人類服用的有效藥物。”

參考文獻:

1. Alexander Y. Andreyev, Hongmei Yang, Paschalis‐Thomas Doulias, Nima Dolatabadi, Xu Zhang, Melissa Luevanos, Mayra Blanco, Christine Baal, Ivan Putra, Tomohiro Nakamura, Harry Ischiropoulos, Steven R. Tannenbaum, Stuart A. Lipton. Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons. Advanced Science, 2024; DOI: 10.1002/advs.202306469

鄭醫師補充:

這篇研究報導的主軸提醒我們:阿茲海默症的治療關鍵:恢復粒線體的活性，產生足夠的ATP，便能恢復細胞的傳導及神經的連結。