鄭醫師的部落格

當 tau 蛋白錯誤折疊時，一切都會改變。它變得粘稠且不溶，在神經元內聚集並形成神經纖維纏結，破壞它們的功能並最終殺死它們。更糟的是，一個細胞中相對較少的錯誤折疊 tau 蛋白可能會將其鄰近細胞變成功能失常、死亡的腦細胞。

「這種異常形式的 tau 蛋白開始從一個細胞傳播到另一個細胞，」加州大學聖塔芭芭拉分校神經科學家 Kenneth S. Kosik 說。 “這讓人想起生物學中已知的一個嚴重問題，稱為朊病毒疾病，例如狂牛病。”

重要的是，與透過接觸受感染組織或體液傳播的真正朊病毒疾病不同，額顳葉失智症和其他tau蛋白疾病等朊病毒樣疾病不具有傳染性－它們不能在人與人之間傳播，也不能透過進入人體內傳播。然而，複製過程卻出奇地熟悉：錯誤折疊的 tau 蛋白從細胞中逸出，並被正常的鄰近細胞吸收。 Kosik 解釋說，隨後它充當該細胞中的模板，隨後產生錯誤折疊的 tau 蛋白。這些細胞一次又一次地產生並分泌有毒的tau蛋白仿製品，直到大腦的整個區域受到影響，隨著時間的推移，這將剝奪一個人的認知和身體功能。

如果蔓延能夠控制怎麼辦？如果及早發現，控制病理性 tau 蛋白的增殖可以阻止神經退化性疾病的進展，並讓患者有機會過正常的生活。但為了做到這一點，科學家首先必須了解蛋白質是如何傳播的。

在《自然》雜誌上發表的一篇論文中，Kosik 和他的團隊發現了 tau 在神經元之間移動的機制。它不僅揭示了神經退化性疾病中廣泛研究但知之甚少的 tau 蛋白傳播，還暗示了一種控制病理性 tau 蛋白傳播的方法。

加州大學聖塔分校神經科學研究哈里曼教授 Kosik 表示：「tau 從一個細胞轉移到另一個細胞的機制的發現提供了一條線索，將為設計能夠阻止 tau 擴散的分子開闢深層結構方法。」芭芭拉的分子、細胞和發育生物學系。

事實證明，這種攝取和傳播機制的主要參與者是稱為 LRP1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，低密度脂蛋白受體相關蛋白 1）的低密度脂蛋白。它位於腦細胞膜上，參與多種生物過程，其中幫助神經元吸收膽固醇，膽固醇被用作細胞結構的一部分。

研究人員發現，當 tau蛋白 從細胞逃逸到細胞外空間後，LRP1 會吸收鄰近細胞中的 tau蛋白。 LRP1 是幾種低密度脂蛋白受體之一，透過消除過程挑選出來：透過CRISPRi 技術系統性地抑制該家族每個成員的表達，並將它們暴露於tau 蛋白，研究人員確定LRP1 的基因沉默(不表現)有效抑制了tau 攝取。

「這種蛋白質本身就是一個有趣的蛋白質，因為它有點像細胞外垃圾桶，」科西克說。 “它不只是撿起 tau 蛋白；如果那裡還有其他垃圾，它也會撿起它。”

但 LRP1 能辨識 tau 蛋白嗎？深入研究後，科學家發現 tau 蛋白上的一段胺基酸離胺酸起到了某種秘密連結的作用，打開了神經元的大門。

「所以這些都是線索，」科西克說。

阻止傳播

「由於我們的細胞工作表明tau 可以與細胞表面受體LRP1 相互作用，從而導致tau 的內吞作用，因此我們的假設是，如果我們減少小鼠中LRP1 的表達，我們應該會降低鄰近神經元吸收tau 的能力，」該研究的主要作者、博士後研究員 Jennifer Rauch 解釋道。

為了支持他們的體外研究，研究人員將 tau 蛋白注射到小鼠體內，其中一些小鼠的 LRP1 基因被 LRP1 抑制 RNA 下調。 tau 蛋白透過一小串胺基酸與綠色螢光蛋白結合，以幫助科學家在註射後觀察 tau 蛋白。

Kosik 解釋說：“一旦這種結構進入細胞，氨基酸連接器就會被切斷，螢光蛋白和 tau 蛋白就會彼此分離。”他們發現，在LRP1正常的動物中，tau蛋白有擴散的趨勢；在 LRP1 抑制的小鼠中，該蛋白質保持原樣，大大降低了它被其他正常神經元吸收和複製的可能性。 「這是我們第一次看到 tau 擴散完全消失，」他說。

「當我們減少 LRP1 表現時，我們發現動物體內 tau 蛋白的擴散減少，」Rauch 說，他之前曾研究硫酸乙醯肝素蛋白多醣( heparan sulphate proteoglycans)對 tau 蛋白攝取的作用。她指出，最近一項由Kosik 和研究生Juliana Acost-Uribe 參與的研究描述了一位患有嚴重遺傳型早發性阿茲海默症的患者，但由於第二種突變似乎可以阻止tau 擴散，因此沒有患上這種疾病。研究小組熱衷於了解該患者的第二個突變如何透過與 LRP1 相互作用來阻止 tau 擴散。

“接下來，”Rauch 說，“我們的重點是嘗試破解 tau-LRP1 相互作用的界面，並了解這是否可以成為藥物標靶。”