患有老年失智症的人的大腦佈滿了斑塊:蛋白質聚集體主要由類澱粉蛋白β組成。儘管進行了數十年的研究,但這些斑塊對疾病過程的真正貢獻仍不清楚。位於比利時魯汶的VIB-KU腦與疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers領導的研究小組使用了開創性技術來詳細研究斑塊附近的腦細胞中發生了什麼。他們的發現發表在著名的《細胞》雜誌上,顯示了大腦中不同的細胞類型如何共同發揮作用,以對澱粉樣斑塊產生復雜的反應,這種反應最初可能是保護性的,但後來會對大腦造成損害

自從Alois Alzheimer首次在一名患有老年癡呆症的婦女的大腦中描述澱粉樣蛋白斑塊在阿茲海默氏病中的作用以來,一直困擾著科學家。如今,在一個多世紀之後,我們已經了解了許多導致神經變性和隨後的記憶喪失的分子過程,但是斑塊與大腦疾病過程之間的關係仍然不明確。

Bart De Strooper教授(VIB-KU魯汶大學)說:“類澱粉蛋白斑塊可能是疾病的誘因或驅動因素,而類澱粉蛋白β在大腦中的積累可能引發了複雜的多細胞神經變性過程。” 他的團隊著手繪製類澱粉蛋白斑附近細胞中發生的分子變化圖。

這項研究的共同負責人Mark Fiers解釋說:“我們使用最新技術來分析數百個小組織區域中類澱粉蛋白斑引起的全基因組轉錄組變化。” “通過這種方式,我們可以生成大量的轉錄變化數據集,這些變化發生在小鼠和人類大腦中,隨著類澱粉蛋白病理學的增加而發生。”

兩個共表達網絡

De Strooper團隊的博士後Chen Wei-Ting Chen解釋說:“我們著眼於類澱粉蛋白斑塊緊鄰區域的轉錄組學變化,其範圍為50微米。” 在研究得比較清楚的類澱粉蛋白病理的遺傳小鼠模型中,科學家們鑑定了兩個對類澱粉蛋白β沉積高度敏感的新型基因共表達網絡。

Chen:“隨著類澱粉蛋白β沉積物的增加,建立了多細胞共表達的基因應答,其中包含不少於57個斑塊誘導的基因。” 這些基因主要在兩種形式的支持性腦細胞星形膠質細胞和小膠質細胞,並且在沒有類澱粉蛋白斑塊的情況下不會出現相互表現。

“我們還在第二個網絡中發現了有趣的變化,主要由另一種類型的細胞(oligodendrocytes,寡突膠質細胞)表達。”研究小組的博士生Ashley Lu補充說。“該基因網絡在類澱粉蛋白輕度脅迫下被活化,但在類澱粉蛋白β積累高的微環境中卻被耗盡。”

Fiers補充說:“兩個網絡中的許多基因在人腦樣本中顯示出相似的變化,從而加強了我們的觀察結果。”

靶向斑塊

De Strooper說:“我們的數據證實,類澱粉蛋白斑塊並不是這種疾病的無辜旁觀者,但有時會引起人們的注意,但實際上會引起所有周圍細胞類型的強烈而協調的反應。”

“需要做進一步的工作,以了解類澱粉蛋白斑塊的去除以及何時去除(例如通過目前正在開發的治療類澱粉蛋白斑塊的抗體療法)是否足以逆轉這些正在進行的細胞過程。”

抗體與類澱粉蛋白斑塊的結合是否也可以調節這些神經膠質反應尚待確定。De Strooper補充說:“在任何情況下,由於這些細胞作用在不同抗體之間可能不同,因此會使臨床試驗結果的解釋複雜化。”

鄭醫師補充:

目前還無法證實類澱粉蛋白斑塊的去除就是失智症的有效治療方式,失智症治療對醫界而言真的還有非常長遠的路得走。

參考文獻:

Wei-Ting Chen, Ashley Lu, Katleen Craessaerts, Benjamin Pavie, Carlo Sala Frigerio, Nikky Corthout, Xiaoyan Qian, Jana Laláková, Malte Kühnemund, Iryna Voytyuk, Leen Wolfs, Renzo Mancuso, Evgenia Salta, Sriram Balusu, An Snellinx, Sebastian Munck, Aleksandra Jurek, Jose Fernandez Navarro, Takaomi C. Saido, Inge Huitinga, Joakim Lundeberg, Mark Fiers, Bart De Strooper. Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s DiseaseCell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.038

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