在細胞內部,稱為線粒體的細胞器執行著一系列重要任務。這些結構產生能量並有助於將細胞的內部環境保持在健康的平衡狀態,以及其他功能。

現在,科學家們展示了與巴金森氏症相關的蛋白質如何損害這些細胞動力系統。

這些發現來自實驗,其中對果蠅幼蟲進行基因改造以產生異常大量的蛋白質,稱為 α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)。

“當果蠅幼蟲以類似於巴金森氏症中所見的高 α-突觸核蛋白濃度時,我們觀察到的許多線粒體變得不健康,並且許多變得支離破碎。通過詳細的實驗,我們還發現了 α-突觸核蛋白的不同部分蛋白質似乎是這兩個問題的原因,而碎片化的線粒體實際上是健康的。這是一個關鍵發現,因為以前,人們認為碎片化的線粒體是不健康的線粒體,”該研究所生物科學副教授 Shermali Gunawardena 博士說。

結果在藥物開發的背景下可能會引起人們的興趣,因為腦細胞中 α-突觸核蛋白的異常聚集是巴金氏症的標誌,並且在患者中也觀察到了線粒體損傷。

“這項研究展示了使用果蠅幼蟲作為模型生物來研究神經元如何在巴金森氏症等毀滅性疾病中受損的優勢,”UB 生物科學博士候選人 TJ Krzystek 說。“透過這種方法,我們對巴金氏症相關蛋白質 α-突觸核蛋白如何破壞線粒體的健康和運動(細胞中能量產生的中心)有了新的認識。我們相信這項工作強調了一條有希望的途徑透過探索改善帕金森病患者線粒體健康的潛在療法。”

該研究於 8 月 17 日發表在《細胞死亡與疾病》( Cell Death and Disease)期刊上

共同第一作者是 Krzystek 和 Rupkatha Banerjee 博士,後者是 Scripps Research 的博士後研究助理,在 UB 完成了她的生物科學博士學位。Gunawardena 是資深作者。

這項研究是一項合作努力,古納瓦德納實驗室的許多成員做出了重大貢獻。除了 Banerjee、Gunawardena 和 Krzystek 之外,該論文的作者還包括 UB 生物科學系的本科生 Layne Thurston、JianQiao Huang 和 Saad Navid Rahman,以及博士生 Kelsey Swinter,以及布宜諾斯艾利斯大學的 Tomas L. Falzone和 Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires。

詳細了解 α-突觸核蛋白和線粒體

透過對果蠅幼蟲的測試,科學家們能夠梳理出有關 α-突觸核蛋白和線粒體之間相互作用的複雜細節。

例如,該研究不僅得到結論,即α-突觸核蛋白的不同部分可能是導致線粒體斷裂和損害線粒體健康的原因;該研究還確定了這些部分,並描述了其他蛋白質如何與它們相互作用以驅動這些變化。科學家們說,更具體地說,蛋白質 PINK1 和 Parkin - 都與巴金森氏症有關 - 可能與 α-突觸核蛋白的一端相互作用以影響線粒體健康,而一種稱為 DRP1 的蛋白質可能與另一端相互作用以破壞線粒體。

“長期以來,線粒體損傷一直與巴金氏症的發病機制有關,”班納吉說。“然而,迄今為止,α-突觸核蛋白在線粒體質量控制中的作用尚未得到全面研究。我們的研究揭示了 α-突觸核蛋白的不同區域對線粒體健康產生不同影響的複雜分子機制,揭示了一個潛在的途徑這可以作為探索巴金森氏症新治療干預措施的目標。”

“通過使用影像工具和顏色標記的標記系統,我們能夠梳理出 alpha 突觸核蛋白的特定機制功能,以觀察當 alpha 突觸核蛋白升高時線粒體發生的情況,”Gunawardena 補充道。“這個系統使我們能夠在整個生物體的活神經元中同時觀察線粒體的健康狀況、大小和運動行為。”

鄭醫師補充:

這項研究對於巴金森氏症的細胞致病程因有非常深入的探討。未來完整的巴金森氏症治療應包含如何降低 α-突觸核蛋白的生成及影響,同時加強粒線體被 α-突觸核蛋白破壞的修復,期盼這樣根本治療方式早日能面世。

今年6月西班牙發表一項研究就證實胜肽可以抑制α-突觸核蛋白的聚集並防止其神經毒性,具預防及改善巴金森氏症之功效,有興趣的人不妨參考之前部落格的貼文:

https://delightdetox1268.pixnet.net/blog/post/558274129

參考文獻:

Thomas J. Krzystek, Rupkatha Banerjee, Layne Thurston, JianQiao Huang, Kelsey Swinter, Saad Navid Rahman, Tomas L. Falzone, Shermali Gunawardena. Differential mitochondrial roles for α-synuclein in DRP1-dependent fission and PINK1/Parkin-mediated oxidationCell Death & Disease, 2021; 12 (9) DOI: 10.1038/s41419-021-04046-3

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