一個小的扭動空間可能正是醫生所需求的。

新研究表發現,用於治療 2 型糖尿病的胜肽——短蛋白質分子——如果能夠在不同形狀之間靈活地來回移動,可能會更有效。

這些發現可能有助於改進這些糖尿病藥物和可能的其他治療性胜肽的藥物設計。

更廣泛地說,這一發現反駁了普遍的看法,即體內的分子信號機制是基於有一個理想的——靜態的——夥伴來活化細胞受體。生命的機制可能比以前想像的更有活力。

這種被稱為 GLP-1 的胜肽以前已知採用剛性螺旋、開瓶器形狀。與鎖定在這種螺旋形狀中的胜肽相比,經過工程改造以在其末端附近形成突然扭結的胜肽更好地活化了其細胞標靶,從而促進了胰島中的胰島素釋放。很可能,在體內,GLP-1 能夠在這兩種形式之間來回切換,最大程度地發揮其效力。

“我認為大多數分子科學家都認為這種與受體結合的胜肽具有單一的理想形狀,”負責這項新研究的威斯康星大學麥迪遜分校化學教授 Sam Gellman 說。“我們要說的是,這兩個單元之間理想相互作用的願景可能過於簡單化了。為了有效,該胜肽需要以某些方式保持移動。”

Gellman 和研究人員的國際合作於 12 月 22 日在《自然化學生物學》(lNature Chemical Biology)期刊上發表了他們的發現這項研究由布賴恩·卡里 (Brian Cary) 領導,當時他還是 Gellman 實驗室的博士生。

許多賀爾蒙是胜肽,包括胰島素和 GLP-1。這些胜肽為影響新陳代謝的細胞提供關鍵信息,例如透過控制血糖。胜肽透過結合併活化細胞外部的特化受體蛋白來傳遞這些信息。

生物學家經常將胜肽想像成一把鑰匙,可以插入並打開受體的鎖。就像鑰匙一樣,正確的形狀對於胜肽的正常工作至關重要。

製藥商經常嘗試調整胜肽的形狀以使其成為更好的藥物。由於 GLP-1 採用開瓶器形狀,因此假設迫使胜肽更螺旋可能會使 GLP-1 更好地活化其體內靶標。

然而,當 Cary 設計 類GLP-1 胜肽以更好地形成這種開瓶器形狀時,他發現它們的效力較低。

為了深入研究這一意外發現,Cary 設計並創造了一系列不同形狀的 GLP-1 變異體進行測試。使用通常在天然胜肽中找不到的氨基酸,Cary 能夠產生兩種類型的形狀。一類在其整個長度上呈螺旋狀,而另一類在靠近一端處理過的角度彎曲較大。

當研究小組測試這些不同的形狀時,他們發現了一個謎團:螺旋胜肽與受體結合較緊,但在活化受體方面卻很糟糕;扭結的蛋白質結合很弱,但當它們最終對接時有效地活化了受體。

為了解決這個難題,該團隊提出了一個關於 GLP-1 可能如何工作的新模型。在這個模型中,GLP-1 結合併活化其作為螺旋的目標——適合鎖的正確形狀的鑰匙。然後,GLP-1 能夠切換到靠近末端的扭結的新形狀。扭結有助於重置 GLP-1 的細胞目標,使其準備發送新信號。然後胜肽可以切換回螺旋以再次完全對接並再次活化目標。

Gellman 說:“透過來回移動,但永遠不會完全脫離受體,你可以繼續發出信號,並作為一種更有效的信號誘導胜肽。” 只有能夠來回切換的胜肽才能完成這一壯舉。

該模型得到數據的支持,該數據顯示類GLP-1胜肽以其兩種不同形狀與其受體結合。這種不同蛋白質形狀的分子級成像,稱為 Cryo-EM,可幫助科學家了解生物機制如何組合在一起發揮作用。

“看到 Cryo-EM 結構並認識到有兩種狀態的樂趣是看到強有力的證據證明存在第二種狀態在這裡發揮功能作用,”Gellman 說。

展望未來,Gellman 說製藥商應該考慮他們選擇的胜肽是否可能同樣受益於能夠採用多種形狀。

“我們通常會考慮我們試圖獲得的單一理想化結構。但我會從這些結果中得出結論,實際上最有效的方法是確保保持特定的靈活性模式,”他說。“如果有這個想法,那麼你就會以不同的方式看待這個分子。”

參考文獻:

 

  1. Brian P. Cary, Giuseppe Deganutti, Peishen Zhao, Tin T. Truong, Sarah J. Piper, Xinyu Liu, Matthew J. Belousoff, Radostin Danev, Patrick M. Sexton, Denise Wootten, Samuel H. Gellman. Structural and functional diversity among agonist-bound states of the GLP-1 receptorNature Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41589-021-00945-w

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