根據匹茲堡大學研究人員領導的一項新研究，在患有黑色素瘤的小鼠中，益生菌從腸道通過並停留在腫瘤上，在那裡它們直接刺激免疫細胞，使癌症免疫療法更有效。
本月發表在《細胞》期刊上的這項研究說明，羅伊氏乳桿菌( Lactobacillus reuteri )透過分泌一種叫做吲哚-3-醛 (indole-3-aldehyde) 或 I3A 的化合物來刺激抗癌 T 細胞。當研究人員給老鼠餵食富含氨基酸色氨酸的食物時——細菌會將色氨酸轉化為 I3A——免疫治療藥物對抑制腫瘤大小和延長生存期有更強的作用。這些發現為臨床試驗奠定了基礎，以測試 I3A 治療或益生菌與飲食相結合是否可以改善接受免疫治療的黑色素瘤患者的預後。
“我們知道腸道微生物會影響免疫療法的反應，但關於它們如何做到這一點以及它們是從腸道作用還是必須在腫瘤部位起作用，仍然存在很大的問題，”資深作者 Marlies Meisel 博士說。他也是皮特醫學院免疫學系助理教授，UPMC 希爾曼癌症中心癌症免疫學和免疫治療項目 (CIIP) 成員。“我們的研究首次證明，口服益生菌透過轉移到腸道外的腫瘤，直接影響腫瘤中的免疫細胞，從而提高了癌症免疫療法的療效。”
腸道微生物組是免疫療法——幫助人體免疫系統識別和殺死癌細胞——對某些患者有效但對其他患者無效的一個重要因素。最近的幾項研究還發現益生菌補充劑與黑色素瘤患者的免疫治療反應之間存在聯繫。
為了了解更多資訊，Meisel 和她的同事將羅伊氏乳桿菌（一種通常是市售益生菌的一部分）餵給患有黑色素瘤的無菌小鼠。他們發現益生菌從腸道移動到腫瘤，在那裡它們隨著時間的推移建立並持續存在。
與未攝取益生菌的對照小鼠相比，給予羅伊氏乳桿菌的小鼠在腫瘤部位有更多更有效的 CD8 或“殺手”T 細胞，腫瘤縮小得更多，小鼠壽命更長。
L. reuteri的作用不僅限於黑色素瘤。在腺癌、纖維肉瘤和乳腺癌的小鼠模型中，這種細菌同樣移動到腸道以外的腫瘤並抑制了癌症的生長。
研究人員更深入地研究發現，羅伊氏乳桿菌透過產生 I3A 來刺激腫瘤的免疫力，I3A 可以活化 CD8 細胞中的受體。儘管該受體幾乎存在於人體的每個細胞中，但 I3A 特異性作用於 CD8 細胞以增強其抗癌能力。當研究人員去除這些細胞內的受體時，使用不能產生 I3A 的轉基因羅伊氏乳桿菌菌株，益生菌不再誘導抗腫瘤免疫，說明這種作用依賴於 CD8 T 細胞中的這種受體。他們證明了這種化合物對於益生菌增強抗腫瘤免疫力和抑制腫瘤的作用是必不可少的。
“雖然已經描述了腸道以外的腫瘤微生物組，包括黑色素瘤，但腫瘤微生物在介導癌症免疫治療功效中發揮積極作用的概念尚未得到證實，”Meisel 說。“因此，我們驚訝地發現L. reuteri在腫瘤中釋放的 I3A 增強了免疫治療反應，而腸道中L. reuteri的存在不足以產生抗腫瘤作用。”
為了了解 I3A 是否可以在人體對免疫療法的反應中發揮作用，Meisel 與皮特醫學助理教授兼 CIIP 成員 Diwakar Davar 醫學博士以及皮特醫學教授兼共同負責人 Hassane Zarour 醫學博士合作CIIP 的。在此之前，他們發現透過糞便移植改變腸道細菌可以改善黑色素瘤患者的免疫治療反應。
研究人員分析了接受免疫檢查點抑製劑治療的黑色素瘤患者的血液樣本，發現對免疫治療反應良好的患者 I3A 濃度升高。治療前較高濃度的 I3A 也與更好的生存機會相關。
“在未來的這些發現的基礎上，有可能使用 I3A 濃度作為生物標誌物來預測哪些患者可能對免疫療法產生反應，”Meisel 說。“我感到興奮的另一個方向是擴展臨床試驗，以評估將 I3A 與免疫療法相結合是否可以改善患者的預後。”
L. reuteri需要色氨酸——一種在雞肉、大豆、燕麥片、堅果和種子等食物中發現的氨基酸——來製造 I3A。當患有黑色素瘤的小鼠進食富含色氨酸的飲食時，腫瘤生長得更慢，並且與進食其他方面相同但色氨酸含量低的飲食的對照小鼠相比，這些小鼠的壽命更長。富含色氨酸的飲食也增強了免疫療法縮小腫瘤的效果。
Meisel 警告說，需要更多的研究，包括控制良好的臨床試驗，以了解富含色氨酸的飲食是否會影響癌症患者的預後。
“這篇論文不應作為建議，而應作為一個起點：我們希望它能引發其他研究，調查飲食如何影響免疫力和癌症預後表現，”她說。“我的實驗室有興趣了解整體方法，如飲食或生活方式的改變，是否可以提高免疫療法和其他癌症治療的療效。我認為這使患者能夠自己做出這些改變——當然，在仔細的臨床之後考慮——並在一定程度上控制他們的治療過程，而不是完全受醫療保健系統的擺佈。”
鄭醫師補充:
建議大家千萬不要把這篇研究提到的菌種是為提升癌症患者治療成功率的萬靈藥，急著補充單一益生菌來強化抗癌效率，在人體臨床治療上，此舉不見得能加強療效，誠如作者所言:這是一個研究起點，需要更多研究來確認飲食、益生菌以及相關其他配套來確定治療提升的機率有多少?
過去我曾聽聞有整合醫學的前輩，透過量身訂做的益生菌作為輔療，幫助癌症患者改善生活品質及治療成功率，進而提高生存率與壽命，患者大多反應良好，腸道存在身體近七成以上的免疫細胞，透過血液檢測，了解當事人需要那些菌種來提升腸道免疫力，進而幫助身體免疫系統抗癌的效率，不僅不會損耗身體的抗癌資源，還可以提升免疫細胞抑制甚至毒殺癌細胞的能力，的確是一舉兩得的明智之舉。
參考文獻:
- Mackenzie J. Bender, Alex C. McPherson, Catherine M. Phelps, Surya P. Pandey, Colin R. Laughlin, Jake H. Shapira, Luzmariel Medina Sanchez, Mohit Rana, Tanner G. Richie, Tahliyah S. Mims, Angela M. Gocher-Demske, Luisa Cervantes-Barragan, Steven J. Mullett, Stacy L. Gelhaus, Tullia C. Bruno, Nikki Cannon, John A. McCulloch, Dario A.A. Vignali, Reinhard Hinterleitner, Alok V. Joglekar, Joseph F. Pierre, Sonny T.M. Lee, Diwakar Davar, Hassane M. Zarour, Marlies Meisel. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.011
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