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該研究於 9 月 28 日在線發表在《自然通訊》雜誌上。

在腫瘤深處，充滿了快速分裂的細胞，癌細胞面臨缺氧的情況，這種情況稱為缺氧。研究報告的主要作者、腫瘤學助理教授Daniele Gilkes 博士解釋說，在這些惡劣的環境中生存下來的癌細胞最終會尋找它們錯過的東西，慢慢地進入富含氧氣的血液，並經常在身體的其他地方播種轉移。

團隊確定了16個基因，這些基因負責保護細胞免受活性氧物質的傷害，吉爾克斯說：「這是一種當細胞進入血液時會發生的壓力。」她說：「儘管缺氧細胞位於我們所謂的腫瘤周圍惡劣區域——這意味著它們就坐落在死細胞旁邊——我們認為它們能夠遷移到更高的[氧氣]濃度環境，在那裡它們實際上可以找到血液。」她說：「能夠在超低氧濃度下生存的細胞在血液中生存得更好。這就是為什麼即使腫瘤被移除後，我們有時會發現癌細胞在身體的其他地方建立了據點。腫瘤中的低氧環境與較差的預後相關。」

科學家試圖了解是什麼幫助這些缺氧後的細胞在殺死其他癌細胞的環境中生存，以及哪些基因被活化以促進生存。

在實驗室研究中，吉爾克斯的團隊將缺氧細胞標記為綠色，然後應用一種稱為空間轉錄組學的技術來識別哪些基因在壞死周圍區域被打開，以及當細胞遷移到氧含量更高的腫瘤區域時哪些基因不變。他們將小鼠原發性腫瘤中的細胞與進入血流或肺部的細胞進行了比較。在癌細胞逃離最初的腫瘤後很長一段時間內，缺氧誘導的基因子集仍繼續表達。

吉爾克斯說：“結果顯示，存在一種對缺氧條件暴露的記憶潛力。”

這項新研究顯示了實驗室模型中發生的情況與人體中發生的情況之間的差異，解決了困擾科學家的一個謎團。當培養皿中的細胞缺氧並在短時間內恢復高濃度的氧氣時，它們往往會停止表達（缺氧誘導的）基因並恢復正常。然而，在腫瘤中，缺氧更多的是一種慢性疾病，而不是急性的。當吉爾克斯的團隊將細胞暴露在缺氧狀態較長時間時——五天通常就足夠了——他們模仿了小鼠模型中發生的情況。

結果尤其可以預測復發率很高的三陰性乳癌（TNBC）。研究人員發現，三年內復發的 TNBC 患者活檢組織中一種名為MUC1的蛋白質含​​量較高。

作為他們研究模型的一部分，Gilkes 和團隊使用一種名為 GO-203 的化合物來阻斷MUC1，看看它是否會減少乳癌細胞向肺部的擴散。他們的目標是專門消除侵襲性、缺氧後的轉移細胞。

Gilkes 說：“如果我們降低這些缺氧細胞中MUC1的濃度，它們就不再能夠在血液中或存在活性氧的情況下生存，並且它們在小鼠體內形成的轉移也會減少。”然而，她說，還有其他因素在起作用，需要進行更多的研究來看看這項發現是否適用於所有癌症類型。

Gilkes 表示，針對多種實體腫瘤類型（包括乳癌、卵巢癌和大腸癌）的晚期癌症患者的針對MUC1 的I/II 期臨床試驗正在進行中。

參考文獻:

1. Inês Godet, Harsh H. Oza, Yi Shi, Natalie S. Joe, Alyssa G. Weinstein, Jeanette Johnson, Michael Considine, Swathi Talluri, Jingyuan Zhang, Reid Xu, Steven Doctorman, Delma Mbulaiteye, Genevieve Stein-O’Brien, Luciane T. Kagohara, Cesar A. Santa-Maria, Elana J. Fertig, Daniele M. Gilkes. Hypoxia induces ROS-resistant memory upon reoxygenation in vivo promoting metastasis in part via MUC1-C. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-51995-2