迄今為止在阿茲海默氏症中涉及的大多數基因影響傳遞信息的神經元，允許大腦的不同區域彼此通信。但新發現的基因會影響完全不同的細胞群：大腦的免疫細胞。該研究結果於8月14日在線發表在“ 科學轉化醫學”雜誌上，可為科學家提供新的靶點來延遲阿茲海默症症狀發作的策略。

這些基因 - 被稱為MS4A4A和TREM2 - 在小膠質細胞（大腦的免疫細胞）中起作用。它們通過改變TREM2的濃度來影響阿爾茨海默氏症的風險，TREM2被認為可以幫助小膠質細胞從腦中清除過量的阿茲海默氏澱粉樣蛋白和tau蛋白。

“研究結果指出了一種新的治療策略，”共同高級研究員Carlos Cruchaga博士說，他是精神病學教授，也是NeuroGenomics and Informatics Group的主任。“如果我們可以採取措施提高腦脊液中TREM2蛋白的水平，我們就可以預防阿茲海默病或減緩其發展。”

在這項研究中，研究人員測量了813名老年人腦脊液中可溶性TREM2水平，其中大多數為55至90歲。其中172人患有阿茨海默病，169人認知正常，另外183人患有早期輕度認知功能障礙。 他們還分析了參與者的DNA，進行了全基因組關聯研究，以尋找可能影響腦脊液中TREM2水平的基因組區域。

儘管TREM2中的變異體在很小比例的阿茲海默病患者中發現，但該基因先前與該疾病有關。攜帶以前發現的風險突變的人被排除在研究之外。MS4A4A基因的常見變異也與阿茲海默氏症的風險相關，但本研究將這些基因聯繫起來。

“我們觀察到TREM2風險變異更多發生在患有阿茲海默氏症或輕度認知障礙的人群中，與那些認知正常的人相比，”精神病學系助理教授，聯合高級研究員Celeste Karch博士說。“事實證明，該研究中約有30％的人群中MS4A4A基因的變異似乎會影響他們患阿茲海默病的風險。一些變異可以保護人們免受老年癡呆症的影響，或者使他們更有彈性，而其他人則增加了風險。”

當研究人員進一步深究時，他們指出MS4A4A基因群中的變異與發生阿茲海默病的風險增加有關，與可溶性TREM2蛋白水平降低有關。與腦脊液中較高水平的TREM2相關的另一種變體似乎可以預防阿茲海默氏症。

該研究小組驗證了其他580名老年人的DNA結果。他們再次發現，腦脊液中較高的可溶性TREM2水平似乎具有保護作用，而較低水平則增加了風險。而那些蛋白質水平 - 無論是高還是低 - 都與MS4A4A基因的變異相關。

“在過去的幾年裡，我們一直在關注TREM2並且更加關注大腦免疫細胞參與阿茲海默病”，另一位共同資深作者，精神病學助理教授Bruno A. Benitez博士說。“這些研究結果為我們提供了一種新的治療策略，不僅關注神經元，還關注小膠質細胞如何參與幫助清除與阿茲海默病有關的破壞性蛋白質，如β澱粉樣蛋白和tau蛋白。”

根據神經病學副教授，另一位共同資深作者Laura Piccio博士的說法，這些基因變異也可能在其他中樞神經系統疾病中發揮作用。

“通過將大型遺傳和脊髓液分析與實驗室工作相結合，我們提供了強有力的證據證明TREM2與MS4A基因簇中的蛋白質之間存在生物學聯繫，這兩者之前都與阿茲海默病有關，”Piccio說。“我們開始闡明小膠質細胞中的分子途徑，這種分子途徑不僅對阿茲海默病很重要，而且對中樞神經系統的其他神經退行性和發炎性疾病也很重要。”

參考文獻:

1. Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, Claudia Cantoni, Simon Hsu, Robert Mikesell, Zeran Li, Jorge L Del-Aguila, Umber Dube, Fabiana Geraldo Farias, Joseph Bradley, John Budde, Laura Ibanez, Maria Victoria Fernandez, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Amanda Heslegrave, Per M Johansson, Johan Svensson, Bengt Nellgård, Alberto Lleo, Daniel Alcolea, Jordi Clarimon, Lorena Rami, José Luis Molinuevo, Marc Suárez-Calvet, Estrella Morenas-Rodríguez, Gernot Kleinberger, Michael Ewers, Oscar Harari, Christian Haass, Thomas J Brett, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Laura Piccio, Carlos Cruchaga. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Science Translational Medicine, 2019; 11 (505): eaau2291 DOI: 10.1126/scitranslmed.aau2291

膽紅素通常在實驗室測試中作為肝臟或血液健康的標誌物測量，並且高濃度可能表明疾病。然而，它是否在健康人群中發揮作用仍不清楚。

約翰斯·霍普金斯醫學團隊表示，他們對大腦中大腦功能的興趣源於測試小鼠體內哪些組織產生膽紅素。令人驚訝的是，研究人員發現小鼠腦中的“特殊濃度” - 比囓齒動物的肝臟高出5到10倍。

“膽紅素通常被認為是一種廢物，但要產生到這樣的濃度需要大量的新陳代謝能量，膽紅素不具備功能似乎很奇怪，”約翰霍普金斯大學教師研究講師Bindu Paul博士說。大學醫學院的Solomon H. Snyder神經科學系，以及研究團隊的成員。

7月25日發表於“ 細胞化學生物學”雜誌的一份報告中描述了這項新研究，該研究旨在找到在大腦中含有如此多膽紅素的目的。該團隊指出，過去的研究提出膽紅素可能是一種重要的抗氧化劑。由於大腦具有代謝活性，易受氧化損傷，研究小組認為膽紅素可能對保護大腦免受氧化壓力特別重要。

對於他們的實驗，該團隊使用在實驗室中生長的小鼠神經元，這些神經元經基因工程改造而不產生膽紅素。隨著細胞的生長，研究人員通過向環境中引入反應性分子，將它們暴露於各種氧化壓力源。

與正常小鼠腦細胞相比，研究人員發現，轉基因小鼠神經元更容易受到這些壓力因素的影響 - 特別是在有氧形式的氧氣中，這種神經元被稱為超氧化物。

Chirag Vasavda，醫學博士/博士。Solomon Snyder實驗室的學生和研究的第一作者指出，超氧化物是一種重要的化學細胞信使，與大腦的學習，記憶和發育有關。

然而，過度的腦細胞活動可導致不受控制的超氧化物濃度，這可能引發氧化壓力並引發一系列導致大腦損傷的有害反應。“我們最初的實驗向我們暗示，膽紅素可能在控制大腦中超氧化物水平方面發揮重要作用，”Vasavda說。

該研究小組懷疑膽紅素調節超氧化物的能力起源於其化學結構，這使其能夠以其他抗氧化劑（如穀胱甘肽和半胱氨酸）不能的方式吸收和中和有害分子。

為了測試這一點，研究人員刺激了正常大腦和大腦缺乏膽紅素的過度腦細胞活動。他們發現缺乏膽紅素生成基因的大腦積累了過量的超氧化物。然後，他們刺激正常小鼠和缺乏膽紅素的小鼠的大腦活動，以測試去除膽紅素是否會惡化腦損傷或細胞死亡。

研究人員發現，缺乏膽紅素的小鼠的腦損傷大約是正常對照組的兩到三倍，這表明膽紅素可以保護正常大腦免受有害的超氧化物反應。

研究人員說，這一發現促進了對膽紅素在大腦和其他地方的作用的科學認識，並可能導致神經退行性疾​​病的新療法，如亨廷頓氏症和帕金森病，其特點是過量的超氧化物濃度和氧化壓力。

參考文獻:

1. Chirag Vasavda, Ruchita Kothari, Adarsha P. Malla, Robert Tokhunts, Anthony Lin, Ming Ji, Cristina Ricco, Risheng Xu, Harry G. Saavedra, Juan I. Sbodio, Adele M. Snowman, Lauren Albacarys, Lynda Hester, Thomas W. Sedlak, Bindu D. Paul, Solomon H. Snyder. Bilirubin Links Heme Metabolism to Neuroprotection by Scavenging Superoxide. Cell Chemical Biology, 2019; DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.07.006

研究人員表示，他們的研究結果支持公共衛生政策，以改善中年的心血管健康，以促進大腦健康。

 失智症是一種進行性疾病，可以在出現任何症狀之前15 - 20年開始發展，因此確定可能阻止其發作的因素非常重要。

美國心臟協會的“生活簡單7”心血管健康評分，最初是為心血管疾病設計的，已被提出作為預防失智的潛在工具。

專為“原始”預防而設計，其目的是防止風險因素本身的發展以影響疾病風險，它是四種行為（吸煙，飲食，身體活動，體重指數）和三種生物（空腹血糖，血膽固醇，血壓）指標，分為差（0-6分），中間（7-11）和最佳（12-14）心血管健康。

但證據仍然不一致。因此，為了解決這種不確定性，由法國國立健康與醫學研究所和倫敦大學學院的SéverineSabia領導的一項國際研究項目研究了50歲時Life Simple 7心血管健康評分與接下來25年失智風險之間的關係 。

他們的研究結果基於從Whitehall II研究中收集的7,899名50歲英國男性和女性的心血管數據，該研究考察了社交，行為和生物因素對長期健康的影響。

參與者在50歲時沒有心血管疾病和失智症。失智病例在2017年之前確認，以使用醫院，精神衛生服務和死亡登記來確定。

在7,899名參與者中，平均隨訪期為25年，記錄了347例失智症。失智症診斷的平均年齡為75歲。

在考慮了潛在的影響因素之後，研究人員發現，在中年時遵守Life Simple 7心血管健康建議可以降低生命後期失智症的風險。

與心血管評分較差的失智發病率3.2 / 1000人相比，中等評分的發病率為每1000人年1.8例，而最佳評分的發生率為1.3 / 1000人年。

這是一項觀察性研究，因此無法確定原因，研究人員指出了一些局限性，例如依賴於自我報告的措施以及患者記錄中可能缺失的失智病例。

然而，50歲時心血管健康評分越高，20年後MRI掃描的全腦和灰質體積也越高。研究人員表示，在心血管評分的連續性中，失智風險的降低也很明顯，這表明50歲時心血管危險因素的微小改善可能會降低老年失智症的風險。

“我們的研究結果表明，生命的簡單7要素，其中包括心血管健康評分，在50歲時可能以協同方式塑造癡呆症的風險，”他們寫道。“心血管危險因素是可以改變的，使其成為戰略上重要的預防目標。這項研究支持公共衛生政策，早在50歲就能改善心血管健康，以促進認知健康，”他們總結道。

一篇相關社論的研究人員一致認為，這項研究為英國政府最近關注中年血管健康的政策提供了進一步的支持。“然而，其他證據表明，50歲時的血管健康狀況是由生命過程早期的因素決定的，包括不平等以及社會和經濟決定因素，”他們說。

“減少老年失智症的風險是高齡化社會的一個主要問題。我們知道，風險可以在幾代人之間發生變化，而在英國，當標準化年齡時， 失智症的患病率已下降了近25％，”他們補充道。

他們得出結論：“雖然Whitehall 的研究無法反映英國的族群，但從這一群體中獲得的結論強調了採取行動的必要性，以改變生命過程中認知能力下降和失智症的人群風險狀況。”

參考文獻:

1. Séverine Sabia, Aurore Fayosse, Julien Dumurgier, Alexis Schnitzler, Jean-Philippe Empana, Klaus P Ebmeier, Aline Dugravot, Mika Kivimäki, Archana Singh-Manoux. Association of ideal cardiovascular health at age 50 with incidence of dementia: 25 year follow-up of Whitehall II cohort study. BMJ, 2019; l4414 DOI: 10.1136/bmj.l4414

鄭醫師補充:

大部分失智症的確不是一朝一夕造成的，除非血管性的失智。早在失智症症狀出現的15甚至20年前，相關區域的腦細胞功能早已開始衰退，這篇研究報導看起來比較不是針對血管性失智做探討。

營養醫學有一句名言:對心臟有好處的對大腦同樣有好處。心臟和大腦細胞是人體兩個無法休息的器官，因此細胞能量對兩者的健康關係至大，細胞的能量來與粒線體功能息息相關，因此透過營養醫學粒線體功能相關檢測，了解自己的實際狀況，針對弱點來加強，絕對能幫助粒線體功能維持在較佳狀態，同時降低心臟病及失智症風險。良好的生活形態與代謝相關的生化檢測絕對是這些現代慢性文明病預防保健的關鍵。

此外，基因檢測也許是另一個我們可以防微杜漸的篩檢工具，解此了解自己心臟病以及失智症部分是否有較多的基因變異或者風險，不妨多加利用。

來自舞蹈系和心理醫學系的研究人員使用熟悉的，懷舊的音樂和22名參與者以自然動作來創造一系列原創的舞蹈練習。

主要作者，舞蹈研究碩士畢業生Ting Choo表示，其目的是通過提供記憶刺激，情緒調節和社交互動，為失智症患者提供更好的生活質量。

直觀的運動重塑（intuitive movement re-embodiment ，IMR）計劃每週進行10次，以幽默，想像力和直覺，促使參與者在跳舞時快樂互動。

發表在“ 美國阿茲海默病和其他失智症雜誌 ”上的研究結果顯示，參與者報告在第六階段後他們的生活品質有了顯著改善。

“他們對音樂做出了極大的反應，並且無論身體狀況如何，都表現出對音樂的熱情。在每次演出中都觀察到記憶回憶，自發跳舞和開玩笑等積極反應。

“這些觀察結果肯定扭轉了對這群被動和動不起來的刻板印象的理解。音樂刺激他們的反應比口頭指示更好，”Choo女士說。

研究人員現在打算擴大試點研究，改進和擴大IMR計劃，以更好地滿足參與者的需求和條件。

Choo女士希望進一步的研究能夠得到醫學界的支持和認可。

“未來可以探索創造力和失智症。”

她認為，由於缺乏標準化的行為和一致的研究結果，包括繪畫，音樂，戲劇和舞蹈在內的藝術的使用在臨床領域被低估了。

“作為一名前舞蹈家和現任舞蹈教育家，我理解藝術在社會中'不太重要的作用'，以及音樂和舞蹈對 失智症的微不足道的治療效果，與更大規模的臨床研究相比，”她說。

參考文獻:

1. Ting Choo, Yoram Barak, Ali East. The Effects of Intuitive Movement Reembodiment on the Quality of Life of Older Adults With Dementia: A Pilot Study. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias®, 2019; 153331751986033 DOI: 10.1177/1533317519860331

鄭醫師補充:

懷舊治療在失智症患者的復健環節中，可以扮演一席之地。透過患者熟悉的懷舊音樂，結合簡單的舞蹈動作來提升失智症患者對音樂有反應，進而提升生活品質，值得採納作為失智症照護長照的治療計畫之一。

華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員報告稱，他們可以測量血液中阿茲海默症蛋白澱粉樣蛋白β的水平，並使用這些水平來預測蛋白質是否在大腦中積累。研究發現，當血液澱粉樣蛋白水平與另外兩種主要的阿茲海默症風險因素 - 年齡和遺傳變異體APOE4的存在相結合 - 早期阿茲海默症大腦變化的人可以準確率達到94％。

該研究結果於8月1日發表在“ 神經病學 ” 雜誌上，代表了血液測試的又一步，以確定在出現症狀之前有望開發阿茲海默症的人。令人驚訝的是，該測試可能比金標準（PET腦部掃描）更敏感，可以偵測大腦中澱粉樣蛋白沉積的開始。

這樣的測試可能會在幾年內在醫生辦公室獲得，但是一旦有治療方法可以阻止疾病進程並預防失智症，它的好處就會大得多。由於難以識別患有阿茲海默症大腦變化但沒有認知問題的參與者，因此預防性候選藥物的臨床試驗受到阻礙。驗血可以為有疾病早期症狀的人提供有效篩查的方法，這樣他們就可以參與臨床試驗，評估藥物是否可以預防阿茲海默症的失智症。

“現在我們通過大腦掃描篩查人們進行臨床試驗，耗時且費用昂貴，招募參與者需要數年時間，”資深作者Randall J. Bateman，醫學博士，Charles F.和Joanne Knight傑出神經病學教授說。“但通過驗血，我們每個月可能會篩查成千上萬的人。這意味著我們可以更有效地讓參與者參與臨床試驗，這將有助於我們更快地找到治療方法，並且可能對疾病的成本產生巨大影響。以及隨之而來的人類痛苦。“

該測試是兩年前首次報導的早期版本，它使用一種稱為質譜的技術來精確測量血液中兩種β澱粉樣蛋白β的量：澱粉樣蛋白β42和澱粉樣蛋白β40。兩種形式的比例隨著大腦中β澱粉樣蛋白β沉積量的增加而下降。

目前的研究涉及158名年齡超過50歲的成年人。新研究中只有10名參與者認知正常，每人至少提供一份血液樣本並進行一次PET腦部掃描。研究人員將每個血液樣本和PET掃描分類為澱粉樣蛋白陽性或陰性，並發現每個參與者的血液檢測在88％的時間內同意他或她的PET掃描，這對於臨床診斷測試是有希望的但不夠準確。

為了提高測試的準確性，研究人員納入了阿茲海默症的幾個主要風險因素。年齡是已知最大的風險因素; 65歲以後，患病的機率每五年增加一倍。一種名為APOE4的遺傳變異會增加患阿茲海默症三到五倍的風險。性別也發揮了作用：三分之二的阿茲海默症患者是女性。

當研究人員將這些風險因素納入分析時，他們發現年齡和APOE4狀態將血液檢測的準確性提高到94％。性別沒有顯著影響分析。

“性別確實影響澱粉樣蛋白β比率，但不足以改變人們是否被歸類為澱粉樣蛋白陽性或澱粉樣蛋白陰性，因此包括它並沒有提高分析的準確性，”第一作者Suzanne Schindler博士說，他是博士，神經病學助理教授。

此外，一些人的血液測試的結果最初被認為是偽陽性，因為血液測試對β澱粉樣蛋白呈陽性，但腦掃描結果呈陰性。但是一些結果不相符的人在隨後的腦部掃描中檢測出陽性，平均四年後。這一發現證實，最初的血液測試遠非錯誤，已經標誌著黃金標準腦掃描遺漏的早期疾病跡象。

神經科醫生越來越多地認為阿茲海默症的治療需要儘早開始，最好是在任何認知症狀出現之前。當人們變得健忘時，他們的大腦受到嚴重損害，沒有任何治療可以完全治癒他們。但是，測試預防性治療需要篩查成千上萬的健康人群，以找到患有澱粉樣蛋白積聚並且沒有認知問題的研究人群，這是一個緩慢且昂貴的過程。

作為研究的一部分，研究人員分析了一項名為A4研究的著名阿茲海默症預防試驗的入組流程，該試驗使用PET掃描確認早期阿茲海默症症患者的大腦變化存在於潛在參與者中。他們得出的結論是，通過血液檢查進行預篩查，然後進行PET掃描確認，可以減少三分之二所需的PET掃描次數。與血液測試不同，每次PET掃描費用高達4,000美元。單個站點每個月只能進行幾十次PET腦部掃描，因為PET掃描儀主要用於患者護理，而不是研究。

貝特曼說：“如果你想篩查一個無症狀的人群進行預防性試驗，你必須篩選一萬人，只需要獲得1,500或2,000個符合條件的人群。” “減少PET掃描的數量可以使我們在相同的時間和金錢上進行兩次臨床試驗。我們擔心的每次PET掃描不是4,000美元。這是數百萬患者在我們遭受痛苦時沒有治療。如果我們能夠更快地進行這些試驗，那將使我們更接近終結這種疾病。“

再次強調，阿茲海默症非常需要早期診斷及早期介入，在症狀及疾病尚未發生前就能透過檢測來預測，絕對能提高疾病治療的有效率和降低後續更大的醫療支出與照護成本。

參考文獻：

1. Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Li Y, Gordon BA, Holtzman DM, Morris JC, Benzinger TLS, Xiong C, Fagan AM, Bateman RJ. High precision plasma amyloid-β 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology, August 1, 2019 DOI: 10.1212/WNL.0000000000008081

帕金森病目前的治療方法通常僅限於暫時替換大腦中的多巴胺以及旨在減緩疾病進展的藥物。帕金森病中多巴胺神經細胞的破壞很大程度上似乎是由於氧壓力導致的穀胱甘肽水平降低，穀胱甘肽是一種由大腦產生的抵抗氧化壓力的化學物質。NAC是一種口服補充劑，也是一種靜脈注射形式，用於保護對乙酰氨基酚(普拿疼)過量的肝臟。幾項初步研究表明，NAC給藥會增加大腦中的穀胱甘肽濃度，但尚未測試這種作用是否會增加多巴胺水平，因為神經元恢復功能。目前的研究通過腦掃描追踪多巴胺再攝取來測試這一點。

“這項研究是了解N-乙酰半胱氨酸如何作為管理帕金森病患者的潛在新途徑的重要一步.NAC似乎可以使多巴胺神經元恢復其部分功能，”資深作者Daniel Malti醫學博士說。 ，托馬斯杰斐遜大學綜合醫學和營養科學系主任兼馬庫斯綜合健康研究所所長。

這項研究提出了早期的研究結果，即NAC可能會增加帕金森病患者的多巴胺功能。在該研究中，42名帕金森病患者繼續接受目前的治療，分為兩組 - 第一組接受口服和靜脈注射（IV）NAC三個月（除了目前的治療方案）; 第二組，對照組患者，僅接受了他們的標準治療帕金森治療三個月。活動組患者每周靜脈注射50mg / kg NAC，非靜脈注射每天口服500mg NAC 2次。

使用統一帕金森病評定量表（UPDRS）對患者進行臨床評估，該評估量表評估各種症狀，包括認知和運動功能。患者還使用DaTscan SPECT成像進行腦部掃描，該成像測量基底神經節中多巴胺轉運蛋白的量，該區域受帕金森病過程影響最大。該測試用於確定神經元恢復的水平。最初評估患者，並在接受NAC或標準護理治療三個月後評估患者。

與對照組相比，接受NAC的患者多巴胺轉運蛋白結合的改善率為4-9％，並且其UPDRS評分也提高了約14％。

“這是一項令人興奮的研究，表明像NAC這樣的天然分子可以幫助改善帕金森病患者的多巴胺功能和症狀，”相應的作者和神經影像學專家Andrew Newberg博士說，他是中西醫結合醫學系教授和研究主任和營養科學。研究人員希望這項研究能為帕金森病患者開闢新的治療途徑。

參考文獻:

1. Daniel A. Monti, George Zabrecky, Daniel Kremens, Tsao-Wei Liang, Nancy A. Wintering, Anthony J. Bazzan, Li Zhong, Brendan K. Bowens, Inna Chervoneva, Charles Intenzo, Andrew B. Newberg. N-Acetyl Cysteine Is Associated With Dopaminergic Improvement in Parkinson's Disease. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2019; DOI: 10.1002/cpt.1548

PD的確切原因仍然是一個謎，但研究人員認為，遺傳和環境都可能發揮作用。然而，重要的是，所有PD患者都表現出大腦中多巴胺能神經元的喪失，並且在路易氏體( Lewy bodies)中累積的稱為α-突觸核蛋白(α-synuclein)的蛋白質濃度增加。路易氏體是該疾病的家族性和散發性形式的病理特徵，以及某些類型的失智。

在本月發表於“ 科學報告”的研究報告中，由大阪大學醫學研究院的研究人員領導的研究小組將α-突觸核蛋白作為新型PD治療的目標。

“儘管有藥物可以治療與PD相關的症狀，但沒有基本的治療來控制疾病的發生和發展，”主要作者Takuy​​a Uehara解釋說。“因此，我們研究了預防α-突觸核蛋白表達並有效消除PD生理原因的方法。”

為此，研究人員設計了DNA的短片段，這些片段是α-突觸核蛋白基因產物切片的鏡像。通過添加酰氨基橋接來穩定構建體。得到的片段稱為酰胺橋連核酸修飾的反義寡核苷酸（amido-bridged nucleic acid-modified antisense oligonucleotides ，簡稱ASO），它們與其匹配的mRNA序列結合，阻止其翻譯成蛋白質。在篩選了50種不同的ASO後，研究人員確定了15個核苷酸的序列，使α-突觸核蛋白mRNA水平降低了81％。

“當我們在PD的小鼠模型中測試ASO時，我們發現它是在不需要化學載體的情況下傳遞到大腦的，”聯合主要作者Chi-Jing Choong說。“進一步檢測表明，ASO可有效降低小鼠體內α-突觸核蛋白的產生，並在給藥後27天內顯著降低疾病症狀的嚴重程度。”

解釋了Hideki Mochizuki研究的資深作者，“我們的研究結果表明，使用α-突觸核蛋白靶向ASO的基因治療是控制和預防PD的一種有前景的策略。我們預計在將來，這種方法不僅會用於成功治療PD，也是α-突觸核蛋白積聚引起的失智症。“

這是在α-突觸核蛋白合成過程中直接透過m-RNA的藥物調控，阻止α-突觸核蛋白的生成，相對於目前的症狀控制藥物甚至是深腦刺激術(手術)來說，這是更根本的解決之道，如果這通過藥物臨床測試，證實沒有明顯的副作用，勢必成為未來相關疾病治療的主流，造福更多PD患者，請大家拭目以待。

參考文獻:

1. Takuya Uehara, Chi-Jing Choong, Masayuki Nakamori, Hideki Hayakawa, Kumiko Nishiyama, Yuuya Kasahara, Kousuke Baba, Tetsuya Nagata, Takanori Yokota, Hiroshi Tsuda, Satoshi Obika, Hideki Mochizuki. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease. Scientific Reports, 2019; 9 (1) DOI: 10.1038/s41598-019-43772-9

USC Dornsife心理學家發現，那些未經治療的糖尿病患者出現阿茲海默病的跡像比未患糖尿病的人快1.6倍。

該研究於3月4日發表在“ 糖尿病護理 ”雜誌上。

“我們的研究結果強調了盡可能早地在成人中發現糖尿病或其他代謝性疾病的重要性，”南加州大學洛杉磯分校文學，藝術和科學學院的心理學家Daniel A. Nation認為“在糖尿病患者中，失智症和阿茲海默氏症發病率的差異顯然與他們是否服用藥物有關。”

Nation表示，這項研究可能是第一個比較葡萄糖水平正常，糖尿病前期患者或2型糖尿病患者（治療和未治療）患阿茲海默病和老年癡呆症的病理發生率的研究。

在這項研究中，科學家們正在比較“tau蛋白病理學” - 大腦纏結的進展，這是阿茲海默病的標誌。當纏結與粘性β-澱粉樣蛋白斑塊（一種有毒蛋白質）結合時，它們會破壞腦細胞之間的信號，損害記憶和其他功能。

國家和Elissa McIntosh，USC Dornsife博士。心理學博士候選人，分析了阿茲海默病神經影像學收集的數據，共有1,289名55歲及以上的人。數據包括糖尿病和血管疾病的生物標誌物，腦部掃描和一系列健康指標，包括記憶測試的表現。

對於一些參與者，Nation和McIntosh能夠分析10年的數據，而對於其他人來說，他們有一到四年時間的數據。

在其中900名患者中，54名患有2型糖尿病但沒有接受治療，67名患者正在接受治療。

研究中的大多數 為530位其血糖水平正常，而250人患有糖尿病前期（高血糖）。

研究人員在不同的糖尿病患者類別中比較了大腦和脊髓液測試結果，這些結果可以顯示澱粉樣蛋白斑塊和大腦纏結的跡象。

“治療糖尿病的藥物可能會對腦退化的進展產生影響，”Nation說。“但目前尚不清楚這些藥物究竟可以減緩或預防阿茲海默病的發病，因此這是我們需要研究的問題。”

越來越多的科學家將阿爾茨海默病視為一系列多重問題的結果，而不是由一兩個引發的。複合因子的範圍從污染暴露和遺傳（例如ApoE4基因）到心臟病和代謝疾病。

大腦細胞其實也有胰島素的作用受體，當血糖調控出問題，胰島素功能便下降，即使循環把糖分運輸到腦部，但因為胰島素功能不彰，因此大腦細胞幾乎都處於挨餓的狀態，而且腦血管會因為胰島素無法利用血糖而降低腦血流，導致腦循環下降，腦細胞挨餓的狀況更明顯。

因此，預防糖尿病或者改善糖尿病，絕對是對於失智症預防或者延緩退化的關鍵。

參考文獻:

1. Elissa C. McIntosh, Daniel A. Nation, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Importance of Treatment Status in Links Between Type 2 Diabetes and Alzheimer Disease. Diabetes Care, 2019 DOI: 10.2337/dc18-1399

一份被定義為四分之三杯的煮熟蘑菇，平均重量約為150克。兩份相當於大約半碟。雖然份量大小作為參考，但顯示即使每週分量不多的蘑菇仍可能有利於減少MCI的機會。

“這種相關性令人驚訝且令人鼓舞。常用單一成分似乎可能對認知能力下降產生巨大影響，”來自新加坡國立大學心理醫學系的助理教授雷鋒說，他是這項工作的第一作者。

這項為期六年的研究於2011年至2017年進行，收集了600多名居住在新加坡的60歲以上的中國年長者的數據。該研究是在新加坡國立大學生命科學研究所和心理科學中心以及新加坡衛生部國家醫學研究委員會的支持下進行的。該結果於2019年3月12日在線發表在阿茲海默病雜誌上。

在老年人中確定MCI

MCI通常被視為正常衰老的認知衰退和更嚴重衰退失智症之間的階段。患有MCI的老年人經常表現出某種形式的記憶喪失或遺忘，並且還可能表現出其他認知功能的缺陷，例如語言，注意力和視覺空間能力。然而，這些變化可能是微妙的，因為他們沒有經歷影響日常生活活動的認知缺陷，這是阿茲海默氏症和其他形式的失智症的特徵。

“患有MCI的人仍然能夠進行正常的日常活動。因此，我們在這項研究中必須確定的是，這些老年人在標準神經心理學家測試中的表現是否比同齡和教育背景的其他人更差，”助理解釋說馮教授。“神經心理學測試是專門設計的任務，可以測量一個人的認知能力的各個方面。事實上，我們在本研究中使用的一些測試是從常用的IQ測試套組，Wechsler成人智力量表（WAIS）中採用的。”

因此，研究人員與老年人進行了廣泛的訪談和測試，以確定準確的診斷。“訪談考慮了人口統計訊息，病史，心理因素和飲食習慣。護士會測量血壓，體重，身高，握力和步行速度。他們還會對認知，憂鬱，焦慮進行簡單的篩查。 ，“馮教授說。

在此之後，進行了兩小時的標準神經心理學評估以及失智評定。這些測試的總體結果與參與該研究的專家精神病學家進行了深入討論，以獲得診斷共識。

蘑菇和認知障礙

研究中提到了新加坡六種常見的蘑菇。它們是金色，牡蠣，香菇和白蘑菇，以及乾蘑菇和罐頭蘑菇。然而，未參考的其他蘑菇也可能具有有益效果。

研究人員認為，蘑菇食用者中MCI流行率降低的原因可能是幾乎所有品種中發現的特定化合物。“我們對一種名為麥角硫因（ergothioneine，ET）的化合物非常感興趣，”新加坡國立大學生物化學系高級研究員Irwin Cheah博士說。“ET是一種獨特的抗氧化劑和抗炎劑，人類無法自己合成。但它可以從膳食來源獲得，其中一種主要是蘑菇。”

該團隊早期對新加坡老年人的研究顯示，MCI參與者的血漿ET水平顯著低於同年齡層的健康個體。這項工作於2016 年發表在“ 生物化學與生物物理研究通訊 ”雜誌上，導致認為ET缺乏可能是神經退行性疾​​病的危險因素，通過食用蘑菇攝取增加ET攝入量可能會促進認知健康。

蘑菇中含有的其他化合物也可能有利於降低認知能力下降的風險。某些hericenones，erinacines，scabronines和dictyophorines可能促進神經生長因子的合成。蘑菇中的生物活性化合物還可以通過抑制β澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白以及乙醯膽鹼水解酶的產生來保護大腦免受神經變性。

下一步

該團隊潛在的下一階段研究是使用ET的純化合物和其他植物成分（如茶葉中的L-茶氨酸和兒茶素）進行隨機對照試驗，以確定此類植物營養素在延遲認知中的功效下降。這種介入性研究將導致對因果關係的更有力的結論。此外，馮教授和他的團隊也希望找出其他可能與健康的大腦衰老相關的飲食因素，並降低未來與年齡相關的疾病風險。

參考文獻:

1. Lei Feng, Irwin Kee-Mun Cheah, Maisie Mei-Xi Ng, Jialiang Li, Sue Mei Chan, Su Lin Lim, Rathi Mahendran, Ee-Heok Kua, Barry Halliwell. The Association between Mushroom Consumption and Mild Cognitive Impairment: A Community-Based Cross-Sectional Study in Singapore. Journal of Alzheimer's Disease, 2019; 1 DOI: 10.3233/JAD-180959

這些分子不僅可以快速改善症狀，而且顯著地也可以更新潛在的腦損傷所導致臨床前模型中的記憶喪失。

“目前沒有治療認知症狀的藥物，例如憂鬱症，其他精神疾病和衰老中發生的記憶喪失，”CAMH坎貝爾家庭心理健康研究所副主任，該研究的首席科學家Etienne Sibille博士說。 。

他說，面對精神疾病藥物開發的許多失敗，這些研究結果的獨特性和前景是，這些化合物具有高度針對性，能夠激活導致記憶力減退的受損大腦受體。

它花了一系列的研究 - 最近出現在2019年1月的分子神經精神病學 - 來達到這個階段。首先，Sibille博士及其團隊確定了GABA神經遞質系統中腦細胞受體的特異性損傷。然後他們證實這些損傷可能導致憂鬱和衰老的情緒和記憶症狀。

發明了新的小分子以結合併激活該受體靶標。他們的想法是，他們會通過“修理”損傷發揮治療作用，從而改善症狀。這些分子是苯二氮卓類藥物的化學調控，這類藥屬於抗焦慮和鎮靜藥物，也可以激活GABA系統，但抗焦慮藥並非高度針對性的。

在壓力引發的記憶喪失的臨床前模型中施用單劑量的這種新分子。三十分鐘後，記憶功能恢復到正常水平，這一實驗再現了15次以上。在另一項涉及衰老臨床前模型的實驗中，記憶力下降迅速逆轉，給藥後表現增加至80％，基本上達到青年或成年早期階段的水平。這種改善持續了兩個多月，每日治療。

“老年細胞重新出現與年輕腦細胞相同，表明我們的新分子可以改善大腦，改善症狀，”西比爾博士說。他預計將在兩年內開始在臨床研究中測試這些分子。“我們已經證明，我們的分子進入大腦，是安全的，可以激活靶細胞並逆轉記憶喪失的認知缺陷。”

如果成功，潛在的應用範圍很廣。不僅缺乏對精神疾病認知缺陷的治療，而且大腦的改善表明這些分子可以幫助預防阿茲海默病開始時的記憶喪失，可能會延緩其發病。

這些研究結果於今年華盛頓特區的美國科學促進會（AAAS）年會上公佈。

參考文獻:

1. Thomas D. Prevot, Guanguan Li, Aleksandra Vidojevic, Keith A. Misquitta, Corey Fee, Anja Santrac, Daniel E. Knutson, Michael Rajesh Stephen, Revathi Kodali, Nicolas M. Zahn, Leggy A. Arnold, Petra Scholze, Janet L. Fisher, Bojan D. Marković, Mounira Banasr, James M. Cook, Miroslav Savic, Etienne Sibille. Novel Benzodiazepine-Like Ligands with Various Anxiolytic, Antidepressant, or Pro-Cognitive Profiles. Molecular Neuropsychiatry, 2019; 1 DOI: 10.1159/000496086

新的研究表明，由於腦細胞中天然存在的基因變異，細胞可能會死亡，直到最近，這些基因變異被認為是基因相同的。這種變化 - 稱為“體細胞鑲嵌現象” - 可以解釋為什麼顳葉中的神經元是阿茲海默氏症中第一個死亡的神經元，以及為什麼多巴胺能神經元是巴金森氏症中第一個死亡的神經元。

“這是神經科學中一個大問題，特別是在各種神經退化性疾​​病中，”神經科學家邁克爾麥康納爾博士說，他是UVA腦免疫學和神經膠質中心（BIG）的博士。“這個選擇性漏洞是什麼？它的基礎是什麼？現在，通過我們的工作，向前推進的假設是，大腦的不同區域實際上在年輕人中具有不同的這些[變異]的花園並且不同區域的生命後期會有所下降。“

最意想不到的結果

麥康奈爾對思覺失調症的研究意外地發現了這一發現。正是在這種背景下，他和他的合作者首次發現了個體腦細胞基因組成的意外變化。這一發現可能不僅有助於解釋思覺失調症，還有憂鬱症，雙相情感障礙(躁鬱症)，自閉症和其他疾病成因。

繼續他的調查，麥康奈爾預計這種鑲嵌現象會隨著年齡的增長而增加 - 突變會隨著時間的推移而累積。他和他在約翰霍普金斯大學的合作者所發現的恰恰相反：年輕人擁有最多的鑲嵌現象，而老年人則最少。

“我們最終建造了一個包含來自15個人的神經元的圖譜。這些人都沒有患病，”UVA生物化學與分子遺傳學系和UVA神經科學系的McConnell說。“它們的年齡範圍從不到一年到94年不等，它顯示出完美的相關性 - 完美的年齡反相關性。”

根據這一發現，McConnell認為具有顯著遺傳變異的神經元（稱為CNV神經元）可能最容易死亡。這可以解釋不同神經退化性疾​​病中特定神經元的特異性死亡。例如，顳葉中CNV神經元數量最多的人可能會患上阿茲海默症。

McConnell說，需要做更多的工作才能充分了解正在發生的事情。到目前為止，他只研究了大腦額葉皮質中的神經元，他的研究受限於神經元只能在死亡後進行檢查這一事實，因此很難進行直接比較。但他很高興擴大他的研究範圍。

“因為我正在與利伯研究所合作，他們擁有這個夢幻般的腦庫，現在我可以看一下個體的額葉皮層[用於思覺失調症研究]，我可以看一下這些人的顳葉，”麥康納爾說。“所以現在我可以真正開始更仔細地繪製事物，從許多人那裡建立不同大腦區域的圖譜。”

這項研究可以極大地促進我們對神經退化性疾​​病和隨年齡增長而困擾我們的認知能力下降的理解，可能會導致新的治療方法。

“鑲嵌現象真正有趣的是，它從根本上調整了我們對自然界的假設，因為我們總是認為任何一個人的每個細胞都有相同的基因組，每個細胞都有相同的DNA，”麥康納說。“而現在我們證實它的差異，以及代表的意涵。”

最後再補充一下鑲嵌現象:

最近數十年來，有越來越多研究發現，基因組並不只是在人與人之間有差異，它也可能在同一個身體裡、細胞與細胞之間產生。簡單來說，在我們的身體裡，可能在心臟細胞與肺臟細胞之間，分析出不同的基因訊息。

 這種在同一個生物體身上，同時擁有兩種或更多具有不同基因型細胞的現像，被稱為「鑲嵌現象」（mosaicism）。

科學家同時也發現到，鑲嵌現象不必然等於有疾病。事實上，通常是沒有疾病的。當一個受精卵（合子）開始於子宮內分裂，許多早期分裂出來的子代細胞，是具有錯誤染色體數量的細胞。多數這些細胞會因此分裂緩慢且死亡；不過，在帶有不同染色體狀況的前提下，還是有相當高比例的胚胎是可以存活的。

面對我們身體裡可能存在著的「鑲嵌現象」，目前仍很難去論斷，這對我們的生命將有何影響。但我們可以確知的是，鑲嵌現象為生物體的發展帶來了「不可預測性」（randomness）。正如同突變，原本就是來自隨機的現象，在每個人身上都會帶來不同的呈現。

參考文獻:

1. William D. Chronister, Ian E. Burbulis, Margaret B. Wierman, Matthew J. Wolpert, Mark F. Haakenson, Aiden C.B. Smith, Joel E. Kleinman, Thomas M. Hyde, Daniel R. Weinberger, Stefan Bekiranov, Michael J. McConnell. Neurons with Complex Karyotypes Are Rare in Aged Human Neocortex. Cell Reports, 2019; 26 (4): 825 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.107

參考連結文章:

https://case.ntu.edu.tw/blog/?p=30997

由水牛城大學科學家領導的研究小組發現，通過關注由DNA序列以外的影響引起的基因變化 - 稱為表觀遺傳學 - 可以逆轉AD動物模型中的記憶衰退。

“在本文中，我們不僅確定了導致記憶喪失的表觀遺傳因素，我們還找到了在AD動物模型中暫時逆轉它們的方法，”資深作者Zhen Yan這麼說。

這項研究是針對攜帶家族性AD的基因突變的小鼠模型進行的 - 其中家族不止一個患有這種疾病 - 以及來自AD患者的死後腦組織做的分析研究。

AD與表觀遺傳異常有關

AD由遺傳和環境風險因素引起，例如衰老，這些因素結合導致表觀遺傳變化，導致基因表達變化，但對於如何發生變化知之甚少。

Yan說，AD的表觀遺傳變化主要發生在後期階段，當時患者無法保留最近學到的信息，並且表現出最嚴重的認知衰退。認知能力下降的一個關鍵原因是 麩醯胺酸受體的喪失，這對學習和短期記憶至關重要。

“我們發現，在阿茲海默病中，額葉皮質中許多 麩醯胺酸谷氨酸受體亞基被下調，破壞了興奮信號，這會損害工作記憶，”Yan說。

研究人員發現， 麩醯胺酸受體的喪失是一種表觀遺傳過程的結果，稱為抑制性組蛋白修飾，其在AD中升高。他們在他們研究的動物模型和AD患者的死後組織中都看到了這一點。

Yan解釋說，組蛋白修飾因子可以改變染色質的結構，從而控制遺傳物質如何獲得細胞轉錄機制。

“這種與AD相關的異常組蛋白修飾可以抑制基因表達，減少麩醯胺酸受體，從而導致突觸功能和記憶缺陷的喪失，”Yan說。

潛在的藥物目標

她說，了解這一過程揭示了潛在的藥物靶點，因為抑制性組蛋白修飾是由酶控製或催化的。

“我們的研究不僅揭示了表觀遺傳變化與AD之間的相關性，我們還發現我們可以通過靶向表觀遺傳酶來恢復 麩醯胺酸受體來糾正認知功能障礙，”Yan說。

用設計用於抑制控制抑制性組蛋白修飾的酶的化合物注射AD動物三次。

“當我們給AD動物這種酶抑製劑時，我們通過對識別記憶，空間記憶和工作記憶的評估來確認認知功能的拯救。我們對這種戲劇性的認知改善感到非常驚訝，”Yan說。

“與此同時，我們看到了額葉皮質中 麩醯胺酸受體表達和功能的恢復。”

改進持續了一周; 未來的研究將集中於開發更有效地滲透大腦並因此更持久的化合物。

表觀遺傳優勢

Yan解釋說，腦部疾病，如AD，通常是多基因疾病，涉及許多基因，每個基因都有適度的影響。她說，表觀遺傳學方法是有利的，因為表觀遺傳過程不僅控制一個基因，而且控制許多基因。

“一種表觀遺傳學方法可以糾正一個基因網絡，這將基本上將細胞恢復到正常狀態並恢復複雜的大腦功能，”她解釋說。

“我們已經提供證據表明 麩醯胺酸受體表達和功能的異常表觀遺傳調控確實導致阿茲海默病的認知下降，”Yan總結道。“如果AD中許多失調的基因通過靶向特定的表觀遺傳酶而正常化，那麼就有可能恢復認知功能和行為。”

參考文獻:

1. Yan Zheng Aiyi Liu Zi-Jun Wang Qing Cao Wei Wang Lin Lin Kaijie Ma Freddy Zhang Jing Wei Emmanuel Matas Jia Cheng Guo-Jun Chen Xiaomin Wang Zhen Yan. Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease. Brain, 2019 DOI: 10.1093/brain/awy354

直接補充麩醯胺酸不見得能逆轉AD的記憶力喪失，但至少有神經保護作用，減緩認知功能退化。參考文獻:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3297635/