研究人員還發現，用 omega-3 脂肪酸 DHA 補充加工飲食可以預防記憶問題，並幾乎完全減少老年大鼠的發炎影響。

在吃加工飲食的年輕成年大鼠中未檢測到神經發炎和認知問題。

研究飲食模仿了即食人類食品，這些食品通常經過長時間包裝，有效期限很長，例如薯片和其他零食、意大利麵和披薩餅等冷凍主菜，以及含有防腐劑的熟食肉類。

研究人員表示，高度加工的飲食也與肥胖和 2 型糖尿病有關，這證實年長者可能希望減少速食品的攝取量，並在他們的飲食中添加富含 DHA 的食物，如鮭魚，尤其是考慮到對老年人大腦的傷害在這項研究中僅進行了四個星期就很明顯了。

“我們如此迅速地看到這些影響的事實有點令人擔憂，”資深研究作者、俄亥俄州立大學行為醫學研究所的研究員、精神病學和行為健康副教授 Ruth Barrientos 說。

“這些研究結果證實，食用加工飲食會產生顯著和突然的記憶缺陷——在高齡化人口中，快速記憶衰退更有可能發展為阿茲海默症等神經退化性疾​​病。透過意識到這一點，也許我們可以限制我們飲食中的加工食品，並增加富含 omega-3 脂肪酸 DHA 的食物的攝取，以防止或減緩這種進展。”

該研究發表在《大腦、行為和免疫》(Brain, Behavior, and Immunity)期刊上。

Barrientos 的實驗室研究日常生活事件——比如手術、感染，或者在這種情況下，不健康的飲食——可能會引發衰老大腦的發炎，特別是海馬迴和杏仁核區域。這項研究建立在她之前的研究基礎上，該研究證實短期高脂肪飲食會導致老年動物的記憶力減退和腦部發炎，並且老年大鼠大腦的海馬迴和杏仁核中的 DHA 濃度較低。

DHA 或二十二碳六烯酸是一種 omega-3 脂肪酸，與二十碳五烯酸 (EPA) 一起存在於魚類和其他海產品中。DHA 在大腦中的多種功能之一是抵禦發炎反應——這是第一項研究其對抗加工飲食引起的大腦發炎的能力。

研究小組將 3 個月大和 24 個月大的雄性大鼠隨機分配到它們的正常食物中（32% 的卡路里來自蛋白質，54% 來自基於小麥的複合碳水化合物，14% 來自脂肪），一種高度加工的飲食（19.6卡路里的百分比來自蛋白質，63.3% 來自精製碳水化合物——玉米澱粉、麥芽糊精和蔗糖——以及 17.1% 來自脂肪），或補充 DHA 的相同加工飲食。

跟一般飲食的年輕大鼠和食用加工過的食物再補充 DHA 的老年大鼠相比，單獨食用加工飲食的老年大鼠的海馬迴和杏仁核中與強大的促發炎蛋白和其他發炎標誌物相關的基因的活化顯著升高。

接受加工飲食的老年老鼠在行為實驗中也表現出記憶力減退的跡象，而這在年輕老鼠身上並不明顯。他們忘記了幾天之內在一個陌生的空間待過，這是海馬迴上下文記憶問題的跡象，並且沒有表現出對危險線索的預期恐懼行為，這代表杏仁核功能異常。

“人類的杏仁核與情緒——恐懼和焦慮——事件相關的記憶有關。如果大腦的這個區域功能失調，可能會錯過預測危險的線索，並可能導致錯誤的決定，”巴里恩托斯說.

結果還發現，老年大鼠食用的加工食品飲食中補充 DHA 有效地防止了大腦中升高的發炎反應以及記憶喪失的行為跡象。

研究人員不知道這些動物攝取的 DHA 的確切劑量——或精確的卡路里和營養素——它們都可以無限地獲取食物。兩個年齡組在加工飲食中都增加了大量的體重，老年動物的體重明顯高於年輕動物。補充 DHA 對與食用高度加工食品相關的體重增加沒有預防作用。

這是一個關鍵發現：Barrientos 告誡不要將結果解釋為消費者只要服用 DHA 補充劑就可以享用加工食品的許可。她說，防止高度精製食品的多重負面影響的更好選擇是專注於整體飲食改善。

“這些是被宣傳為低脂肪的飲食類型，但它們經過高度加工。它們不含纖維，含有精製碳水化合物，也被稱為低階碳水化合物，”她說。“習慣於查看營養資訊的人需要注意碳水化合物的纖維和品質。這項研究確認這些事情很重要。”

這項研究得到了國家高齡化研究所、國家牙科和顱面研究所以及俄亥俄州農業研究與發展中心的支持。合著者包括來自俄亥俄州立大學的 Michael Butler、Nicholas Deems、Stephanie Muscat 和 Martha Belury，以及科羅拉多州博爾德的 Inotiv Inc. 的 Christopher Butt。

參考文獻:

 Michael J. Butler, Nicholas P. Deems, Stephanie Muscat, Christopher M. Butt, Martha A. Belury, Ruth M. Barrientos. Dietary DHA prevents cognitive impairment and inflammatory gene expression in aged male rats fed a diet enriched with refined carbohydrates. Brain, Behavior, and Immunity, 2021; 98: 198 DOI: 10.1016/j.bbi.2021.08.214

休斯頓大學 (UH) 和萊斯大學的研究人員與位於萊斯的理論生物物理中心 (CTBP) 合作，通過實驗和計算發現，大腦中富含的小分子澱粉樣蛋白 β 胜肽(amyloid beta peptides)通過幾個中間階段的挫折，因為它們“對接並鎖定”到生長的纖維原尖端。

折疊蛋白質傾向於尋找獲得其功能形式的最簡單方法。類似地，澱粉樣蛋白 β 胜肽尋找與生長纖維原尖端結合的最簡單方法，但當原子之間的正負電沒有立即對齊時，有時會被阻止或阻擋。

當它們最終對接時，生長的纖維原形成與阿茲海默症和其他神經系統疾病有關的膠狀斑塊。美國國家科學院院刊上的新研究發現，可能會開發藥物以利用胜肽的受阻中間狀態來穩定原纖維尖端並阻止進一步聚集。

UH 化學和生物分子工程師 Peter Vekilov 說，在他的實驗室中觀察澱粉樣蛋白 β 纖維原的生長並不費力。“以前用電子顯微鏡觀察纖維化蛋白質的研究是比較有新意，因為只看具有穩定增長速度的澱粉樣蛋白 β 纖維真的很乏味，”他說。

“但我很著迷，因為增長率與溶液中胜肽濃度的相關性攜帶了大量訊息，”Vekilov 說。“它有助於測量速率常數，這是一個易於模行建立的方式。”

他說，賴斯物理學家 Peter Wolynes 的實驗室專門構建蛋白質和染色體折疊的計算機模型，他認為用尿素破壞穩定生長，已知使蛋白質變性（或展開），可能會提供有關澱粉樣原纖維如何形成的有用數據。它確實做到了。

“在此發生了一件奇怪的事情，”維基洛夫說。“尿素使纖維原變得不那麼穩定，這意味著纖維原中分子之間的鍵結變得不那麼牢固。但它也使它們生長得更快。這是一個非常嚴重的矛盾，違反了化學經驗規則。

“但有經驗規則，然後有基本規律，”他說。“我們認為，這是試圖告訴我們一些事情。”

Vekilov 說，進一步的實驗發現，尿素“破壞了錯誤的胜肽鍵的穩定性”。“它使纖維原生長得更快，但也向我們展示了中間受組的步驟。重要的是我們現在有證據證明，在纖維原的末端有一個受阻的、無秩序的胜肽鏈試圖對接和鎖定，這些是可供藥物研究的目標。

“阻斷每一個胜肽是不合理的，因為它們的數量可能是纖維原尖端的 100,000 倍，”他說。“我們發現的美妙之處在於纖維原尖端是纖維化的關鍵所在，我們所要做的就是在尖端阻斷複合物。”

Wolynes 指出，在較早的一項研究中，有跡象表明纖維聚集出現問迪。“實驗中出現了兩件事，”他說。“一個是人們用於β澱粉樣蛋白生長的所有動力學模型幾乎都太簡單了。這並不意外。另一個是變性改變了平衡，它也可以改變折疊速度，告訴你在哪裡過渡狀態出現。

“在較早的關於纖維原成核(fibril nucleation )的論文中，我們注意到似乎存在一些奇怪的過程，其中蛋白質必須從過渡態回溯，”Wolynes 說。“所以彼得去調查了這件事，我認為他是第一個這樣做的人。”

他說，有一種阻止纖維原生長的方法可能有助於解決科學家之間長期存在的分歧，即纖維原是否會導致神經系統疾病或保護大腦免受其他嫌疑犯的侵害，尤其是纏結的 tau 蛋白。

“我們的想法是讓尖端中毒，使其無法生長，而不是破壞整個纖維原的穩定性，”Wolynes 補充道。“當然，這引起了關於纖維原是好是壞的大爭論。”

計算模型可能發現阻止纖維原可以阻止阿茲海默症的影響或使其更糟。無論哪種方式，Wolynes 說科學家們將有一個更明確的答案。

“在我看來，這裡有趣的是提供一個新的目標，我們將探索一些可能改變尖端性質的藥物，”他說。“無論如何，這些分子將提供有趣的工具來了解纖維原生長是如何發生的。”

參考文獻:

Yuechuan Xu, Kaitlin Knapp, Kyle N. Le, Nicholas P. Schafer, Mohammad S. Safari, Aram Davtyan, Peter G. Wolynes, Peter G. Vekilov. Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (38): e2110995118 DOI: 10.1073/pnas.2110995118

研究人員有史以來第一次在活體患者身上證明，神經發炎——或稱為小膠質細胞(大腦常駐免疫細胞)的活化——不僅僅是疾病進展的結果；相反，它是疾病發展不可或缺的關鍵上游機制。

“作為我的祖國巴西的一名年輕住院神經科醫生，我注意到許多阿茲海默症患者被忽視並且無法獲得適當的護理，”主要作者、精神病學助理教授 Tharick Pascoal 博士說。我們的研究證實，將治療放在減少澱粉樣斑塊形成和限制神經發炎的合併療法可能比單獨解決個別病理反應更有效。”

阿茲海默症的特徵是澱粉樣斑塊（位於大腦神經細胞之間的蛋白質聚集體）和神經細胞內部形成的無序蛋白質纖維團塊（稱為 tau 纏結，tau tangles）的積聚。儘管對培養細胞和實驗室動物的研究積累了大量證據證實小膠質細胞激活會推動 tau 纖維在阿茲海默病中的傳播，但這一過程從未在人類身上得到證實。

研究結果發現，針對神經發炎可能對患有早期阿茲海默症的人有益，並且可能有助於逆轉或至少減緩病理性 tau 蛋白在大腦中的積累並避免失智。

為了確定 tau 蛋白纖維和澱粉樣斑塊的無序纏結在大腦中擴散並導致失智的機制，研究人員使用即時影像深入研究了阿茲海默症各個階段和健康老年人的大腦。

研究人員發現，神經發炎在老年人中更為普遍，在輕度認知障礙患者和阿茲海默症相關癡呆患者中更為明顯。生物訊息學分析證實，tau 的傳播取決於小膠質細胞的活化——它是將澱粉樣蛋白斑塊聚集的影響與 tau 傳播以及最終的認知障礙和失智聯繫起來的關鍵因素。

“許多老年人的大腦中有澱粉樣蛋白斑塊，但從未發展為阿茲海默症，”帕斯科說。“我們知道澱粉樣蛋白積累本身並不足以導致失智——我們的結果證實，正是神經發炎和澱粉樣蛋白病理之間的相互作用釋放了 tau 蛋白的傳播，並最終導致廣泛的腦損傷和認知障礙。”

鄭醫師補充:

盡己尼的研究大多認為類澱粉蛋白及tau蛋白的沉積，導致失智症的發生，故許多藥物的開發大多聚焦在抑制這類疑似導致大腦退化蛋白的累積或加強清除，殊不知若有好好控制發炎，即便這些蛋白累積較多，也不至於讓阿茲海默症發生，故控制發炎和在降低類澱粉蛋白及tau蛋白積聚，才是真正預防及延緩阿茲海默症惡化的真正關鍵，提醒大家留意。

參考文獻:Tharick A. Pascoal, Andrea L. Benedet, Nicholas J. Ashton, Min Su Kang, Joseph Therriault, Mira Chamoun, Melissa Savard, Firoza Z. Lussier, Cécile Tissot, Thomas K. Karikari, Julie Ottoy, Sulantha Mathotaarachchi, Jenna Stevenson, Gassan Massarweh, Michael Schöll, Mony J. de Leon, Jean-Paul Soucy, Paul Edison, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Serge Gauthier, Pedro Rosa-Neto. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nature Medicine, 2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01456-w

現在，科學家們展示了與巴金森氏症相關的蛋白質如何損害這些細胞動力系統。

這些發現來自實驗，其中對果蠅幼蟲進行基因改造以產生異常大量的蛋白質，稱為 α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)。

“當果蠅幼蟲以類似於巴金森氏症中所見的高 α-突觸核蛋白濃度時，我們觀察到的許多線粒體變得不健康，並且許多變得支離破碎。通過詳細的實驗，我們還發現了 α-突觸核蛋白的不同部分蛋白質似乎是這兩個問題的原因，而碎片化的線粒體實際上是健康的。這是一個關鍵發現，因為以前，人們認為碎片化的線粒體是不健康的線粒體，”該研究所生物科學副教授 Shermali Gunawardena 博士說。

結果在藥物開發的背景下可能會引起人們的興趣，因為腦細胞中 α-突觸核蛋白的異常聚集是巴金氏症的標誌，並且在患者中也觀察到了線粒體損傷。

“這項研究展示了使用果蠅幼蟲作為模型生物來研究神經元如何在巴金森氏症等毀滅性疾病中受損的優勢，”UB 生物科學博士候選人 TJ Krzystek 說。“透過這種方法，我們對巴金氏症相關蛋白質 α-突觸核蛋白如何破壞線粒體的健康和運動（細胞中能量產生的中心）有了新的認識。我們相信這項工作強調了一條有希望的途徑透過探索改善帕金森病患者線粒體健康的潛在療法。”

該研究於 8 月 17 日發表在《細胞死亡與疾病》( Cell Death and Disease)期刊上。

共同第一作者是 Krzystek 和 Rupkatha Banerjee 博士，後者是 Scripps Research 的博士後研究助理，在 UB 完成了她的生物科學博士學位。Gunawardena 是資深作者。

這項研究是一項合作努力，古納瓦德納實驗室的許多成員做出了重大貢獻。除了 Banerjee、Gunawardena 和 Krzystek 之外，該論文的作者還包括 UB 生物科學系的本科生 Layne Thurston、JianQiao Huang 和 Saad Navid Rahman，以及博士生 Kelsey Swinter，以及布宜諾斯艾利斯大學的 Tomas L. Falzone和 Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires。

詳細了解 α-突觸核蛋白和線粒體

透過對果蠅幼蟲的測試，科學家們能夠梳理出有關 α-突觸核蛋白和線粒體之間相互作用的複雜細節。

例如，該研究不僅得到結論，即α-突觸核蛋白的不同部分可能是導致線粒體斷裂和損害線粒體健康的原因；該研究還確定了這些部分，並描述了其他蛋白質如何與它們相互作用以驅動這些變化。科學家們說，更具體地說，蛋白質 PINK1 和 Parkin - 都與巴金森氏症有關 - 可能與 α-突觸核蛋白的一端相互作用以影響線粒體健康，而一種稱為 DRP1 的蛋白質可能與另一端相互作用以破壞線粒體。

“長期以來，線粒體損傷一直與巴金氏症的發病機制有關，”班納吉說。“然而，迄今為止，α-突觸核蛋白在線粒體質量控制中的作用尚未得到全面研究。我們的研究揭示了 α-突觸核蛋白的不同區域對線粒體健康產生不同影響的複雜分子機制，揭示了一個潛在的途徑這可以作為探索巴金森氏症新治療干預措施的目標。”

“通過使用影像工具和顏色標記的標記系統，我們能夠梳理出 alpha 突觸核蛋白的特定機制功能，以觀察當 alpha 突觸核蛋白升高時線粒體發生的情況，”Gunawardena 補充道。“這個系統使我們能夠在整個生物體的活神經元中同時觀察線粒體的健康狀況、大小和運動行為。”

鄭醫師補充:

這項研究對於巴金森氏症的細胞致病程因有非常深入的探討。未來完整的巴金森氏症治療應包含如何降低 α-突觸核蛋白的生成及影響，同時加強粒線體被 α-突觸核蛋白破壞的修復，期盼這樣根本治療方式早日能面世。

今年6月西班牙發表一項研究就證實胜肽可以抑制α-突觸核蛋白的聚集並防止其神經毒性，具預防及改善巴金森氏症之功效，有興趣的人不妨參考之前部落格的貼文:

https://delightdetox1268.pixnet.net/blog/post/558274129

參考文獻:

Thomas J. Krzystek, Rupkatha Banerjee, Layne Thurston, JianQiao Huang, Kelsey Swinter, Saad Navid Rahman, Tomas L. Falzone, Shermali Gunawardena. Differential mitochondrial roles for α-synuclein in DRP1-dependent fission and PINK1/Parkin-mediated oxidation. Cell Death & Disease, 2021; 12 (9) DOI: 10.1038/s41419-021-04046-3

芝加哥拉什大學醫學中心的研究作者羅伯特·S·威爾遜 (Robert S. Wilson) 博士說：“好消息是，開始進行我們在研究中所研究的那種不花錢、無障礙的活動永遠不會太晚。” “我們的研究結果證實，即使在 80 多歲的時候，開始做這些事情可能對延緩阿茲海默氏失智症的發作是有益的。”

該研究調查了 1,978 名平均年齡為 80 歲、在研究開始時沒有罹患失智症的人。人們平均被追踪了七年。為了確定他們是否患有失智症，參與者每年都會接受檢查，其中包括一些認知測試。

研究開始時，人們以五分制對七項活動的參與情況進行評分。問題包括：“在過去的一年裡，你多久看一次書？” 以及“在過去的一年中，您玩跳棋、棋盤遊戲、紙牌或拼圖等遊戲的頻率如何？”

參與者還回答了有關兒童、成年和中年認知活動的問題。

然後，研究人員對每個人的回答進行平均，每年一次或更少一次，得分為一分，每天或幾乎每天一次，得分為五分。高認知活動組的人平均得分為 4.0，這意味著每週活動數次，而低認知活動組的平均得分為 2.1，意味著每年活動數次。

在研究追蹤期間，457 名平均年齡為 89 歲的人被診斷出患有阿茲海默氏症。平均而言，活動程度最高的人在 94 歲時罹患失智症。認知活動最低的人平均在 89 歲時罹患失智症，相差五年。當研究人員調整可能影響失智風險的其他因素（如教育程度和性別）時，結果是相似的。

為了驗證低認知活動可能是失智症的早期跡象，而不是相反，研究人員還研究了在研究期間死亡的 695 人的大腦。檢查腦組織中的阿茲海默症標誌物，如澱粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積物，但研究人員發現，他們的認知活躍程度與阿茲海默症和大腦中相關疾病的標誌物之間沒有關聯。

“我們的研究發現，從事更多認知刺激活動的人可能會延遲他們罹患失智症的年齡，”威爾遜說。“重要的是要注意，在我們考慮到晚年認知活動的質量後，教育和早年認知活動都與一個人罹患阿茲海默氏症的年齡無關。我們的研究證明，認知活動與年齡之間對罹患失智症關聯性主要是你晚年所做的活動。”

該研究的一個局限性在於它是基於一群主要是受過高等教育的白人。需要進一步的研究來確定這些發現是否適用於一般人群。

該研究得到了國家老齡化研究所的支持。

鄭醫師補充:

這又是一個對於大腦用進廢退最好的示範說明研究。要老的慢，避免失智，保持大腦的活躍及使用度非常重要。越晚罹患失智症，家人及照護系統的壓力承受度越低，利己利人。

參考原文報導:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210714170134.htm

該研究發表在《阿茲海默氏症與癡呆症：轉化研究與臨床干預》( Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions)上，發現停經期接受賀爾蒙治療 6 年或更長時間的女性罹患阿茲海默氏症的可能性降低 79%，得任何神經退行性疾​​病的可能性降低 77%。

“這不是關於激素療法對減少神經退行性疾​​病影響的第一項研究，”美國亞利桑那州腦科學創新中心主任、該論文的資深作者 Roberta Diaz Brinton 博士說。“但這項研究的重要意義在於，它推動了精準賀爾蒙療法在預防神經退行性疾​​病（包括阿茲海默氏症）中的應用。”

賀爾蒙療法是治療更年期症狀最有效的方法，這些症狀可能包括潮熱、盜汗、失眠、體重增加和憂鬱。在研究期間，布林頓博士和研究團隊檢查了近 400,000 名 45 歲及以上更年期女性的保險索賠。

他們專注於美國食品和藥物管理局批准的個別激素治療藥物（包括雌激素和黃體素）以及聯合療法對神經退行性疾​​病的影響。此外，他們還評估了賀爾蒙治療類型、給藥途徑（口服與皮膚給藥）以及治療持續時間對罹病風險的影響。

他們發現，與使用合成激素相比，使用天然類固醇雌二醇或黃體酮可降低更大的風險。口服激素療法降低了合併神經退行性疾​​病的風險，而通過皮膚給藥的激素療法降低了患失智症的風險。在 65 歲或以上的患者中，總體風險降低最多。

此外，持續時間超過一年的長期治療對阿茲海默氏症、巴金森氏病和失智症的保護作用大於少於一年的短期治療。

“通過這項研究，我們獲得了原理知識。阿茲海默氏症、巴金森氏症和失智症風險的降低意味著這些疾病具有受雌激素調節的共同驅動因素，如果有共同的驅動因素，就可以有共同的治療方法，”博士說。 Brinton，他研究神經退化性疾​​病和衰老的女性大腦超過 25 年。“關鍵是賀爾蒙療法不是治療，而是保持大腦和整個系統的功能，從而預防疾病。它不是逆轉疾病；而是通過保持大腦健康來預防疾病。”

Brinton 博士的合著者包括第一作者 Gregory L. Branigan 博士，他是圖森 UArizona 醫學院的 MD-PhD 學生；Kathleen Rodgers 博士，腦科學創新中心轉化神經科學副主任，亞利桑那大學圖森醫學院藥理學教授；布賴恩科學創新中心博士後研究員 Yu Jin Kim 博士；和前博士後研究助理 Maira Soto 博士。

布林頓博士最近與他人合著了另一篇由威爾康奈爾醫學研究人員領導的論文，並發表在《科學報告》( Scientific Reports)上。這些發現證實，更年期過渡階段對大腦的結構、連通性和能量代謝有顯著影響，並為脆弱性和恢復力提供了神經學架構。

隨著 65 歲及以上人口比例的增加，與衰老相關的神經退化性疾​​病是一個主要的公共衛生問題。阿茲海默氏症目前沒有已知的治癒方法，該病在美國影響了超過 550 萬人。

鄭醫師補充:

這篇文章的問題的標準答案是客製化賀爾蒙療法，許多人對賀爾蒙療法聞之色變(連許多專業醫療人員也是，遑論一般大眾)，擔心賀爾蒙療法會導致婦癌風險提高。但這是可以透過功能醫學檢測評估進而採取相對應的措施去預防的，可惜了解又會應用的專業人員非常有限。

說到客製化，以功能醫學角度來看，賀爾蒙療法需經醫師評估，透過抽血，根據檢測結果，以天然形式的賀爾蒙(又稱生物性賀爾蒙)進行補充比較安全。每個人需要的形式及劑量最好是客製化，提醒大家留意。

參考文獻:

1. Yu Jin Kim, Maira Soto, Gregory L Branigan, Kathleen Rodgers, Roberta Diaz Brinton. Association between menopausal hormone therapy and risk of neurodegenerative diseases: Implications for precision hormone therapy. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2021; 7 (1) DOI: 10.1002/trc2.12174
2. https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/93486
3. Najar, Jenna MD1,2; Hällström, Tore MD, PhD1; Zettergren, Anna PhD1; Johansson, Lena PhD1; Joas, Erik PhD1; Fässberg, Madeleine Mellqvist PhD1; Zetterberg, Henrik MD, PhD3,4,5,6; Blennow, Kaj MD, PhD3,4; Kern, Silke MD, PhD1,2; Skoog, Ingmar MD, PhD1,2 Reproductive period and preclinical cerebrospinal fluid markers for Alzheimer disease, Menopause: July 02, 2021 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/GME.0000000000001816 

專門合成多巴胺的神經元死亡，多巴胺是大腦的主要神經傳導物質之一，會惡化巴金森氏症患者的運動和認知能力。這些神經元的流失與 α-突觸核蛋白聚集有關。最近的研究證實，低聚物(重複單元所組成的聚合物，介於小分子及大分子之間)，即這種蛋白質的初始聚集體，是 α-突觸核蛋白最具致病性的形式，是該疾病在大腦中傳播的原因。

因此，對抗這種疾病的更有希望的方法之一在於中和這些低聚體，從而減緩病理進展。然而，這些聚集體不呈現確定的結構並且它們本質上是短暫(很難抓取)的這一事實使得要鑑定足夠強度結合以探索任何臨床應用的分子變得極其困難。

巴塞羅那自治大學 (UAB) 生物技術和生物醫學研究所 (IBB) 和薩拉戈薩大學 (UniZar) 生物計算與系統綜合研究所 (BIFI) 的研究人員之間的科學合作現已能夠鑑定一種人類內源性胜肽，該胜肽與 α-突觸核蛋白寡聚體緊密結合，從而避免它們聚集並阻斷其神經毒性，這兩個過程與巴金森氏症的神經退化性密切相關。名為 LL-37 的胜肽的鑑別和研究最近發表在Nature Communications 上。

“LL-37 以選擇性方式與有毒的 α-突觸核蛋白低聚體相互作用，其強度優於先前描述的任何胜肽，相當於抗體表現出的強度。它在非常低的濃度下抑制聚集並保護神經元細胞免受損壞，”研究人員指出。

他們補充說，“LL-37 天然存在於人類有機體中，包括大腦和腸道，這些器官在巴金森氏症中會發生 α-突觸核蛋白聚集。這證實LL-37 的活性可能對某種機制產生反應由身體自身發展出來，作為自然對抗這種疾病的一種手段。”

受到這一想法的鼓舞，研究人員現在想要研究如何調節其表達，以及這種策略是否可以成為一種安全的療法，並有可能影響疾病的進程。IBB 研究員兼該研究的協調員薩爾瓦多·文圖拉 (Salvador Ventura) 表示：“巴金森氏症的治療方法可能已經存在於我們的內部，只需要正確活化即可。”

LL-37 的鑑別是在分析致病性低聚體的結構和特徵的研究框架下進行的，目的是以特定方式中和它們。進行的分析發現，具有疏水側(hydrophobic)和另一個帶正電側的螺旋胜肽是此類活性的理想選擇。這些試驗使研究人員能夠鑑定出三種具有抗聚集活性的分子：除了人類分子之外，還鑑定了存在於細菌中的第二種胜肽和第三種人工製造的分子。

除了代表巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的可能治療途徑外，研究中確定的分子是其診斷的有希望的工具，因為它們區分了功能性和毒性 α-突觸核蛋白種類。

“到目前為止，還沒有能夠選擇性和有效地識別有毒 α-突觸核蛋白聚集體的分子；我們在這些問題上提出的胜肽是獨一無二的，因此具有作為診斷和預後工具的巨大潛力，”研究聯合協調員 Nunilo Cremades 說， BIFI-UniZar 的研究員。

在這項研究中，除了使用有毒低聚物進行體外細胞培養外，還對 25,000 多種人類胜肽進行了計算分析，並應用了單分子光譜方法和蛋白質工程。

參與該研究的有來自 IBB-UAB 和 UAB 生物化學與分子生物學系的研究人員 Jaime Santos（文章的第一作者）、Irantzu Pallarès 和 Salvador Ventura（該研究的聯合協調員），“蛋白質折疊與構象疾病”組；和 BIFI-UniZar 研究人員 Pablo Gracia（文章的第二作者）和 Nunilo Cremades（該研究的聯合協調員、博士前研究員和首席研究員，分別來自 BIFI-Unizar 的“澱粉樣蛋白錯誤折疊和聚集”NEUROMOL 小組。

參考文獻:

Jaime Santos, Pablo Gracia, Susanna Navarro, Samuel Peña-Díaz, Jordi Pujols, Nunilo Cremades, Irantzu Pallarès, Salvador Ventura. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24039-2

研究發現，如果在2002 年有入睡困難則與 2016 年認知障礙有關。具體而言，更頻繁的入睡困難預示著情節記憶、執行功能、語言、處理速度和視覺空間表現較差。進一步的分析發現，2014 年所有面向的的憂鬱症狀和血管疾病都部分解釋了入睡困難和後期認知之間的關聯，除了情節記憶僅部分由憂鬱症狀可解釋。

“雖然越來越多的證據證實老年人的失眠和認知障礙之間存在聯繫，但鑑於失眠和認知障礙在個體間的表現存在差異，很難解釋這些關聯的性質，”主要作者 Afsara Zaheed ，他是密歇根大學心理學系臨床科學研究生。“通過使用強大的認知能力衡量標準，隨著時間的推移，調查特定失眠主訴與認知之間的關聯，我們希望進一步了解這些不同的睡眠問題是否以及如何導致較差的認知結果。”

失眠包括難以入睡或維持睡眠，或經常比預期更早醒來，儘管在床上有足夠的時間睡覺。白天的症狀包括疲勞或困倦；對睡眠不滿意；難以集中注意力；感到沮喪、焦慮或易怒；並且動機或精力不足。

該研究分析了健康與退休研究的數據，該研究涉及 2,496 名至少 51 歲的成年人。2002 年，他們報告了失眠症狀的頻率。2016 年，參與者的認知被評估為協調認知評估協議的一部分，並通過利用情節記憶、執行功能、語言、視覺結構和處理速度的綜合神經心理學量測套組進行操作。針對社會人口統計學和基礎全面認知表現進行控制的分析。

“鑑於目前缺乏針對老年認知障礙（如阿茲海默病和其他失智症）的可用治療方法，這些結果很重要，” Zaheed 說。“睡眠健康和睡眠行為通常是可以改變的。這些結果證實，定期篩檢失眠症狀可能有助於追踪和找出在中晚期入睡困難的人，這些人可能日後生活中有發生認知障礙的風險。需要額外的干預研究來確定改善失眠症狀是否有助於預防或減緩晚年認知障礙的進展。”

鄭醫師補充:

很多人會把失眠跟安眠藥物的服用畫上等號，但不管服用安眠藥物與否，中年後不易入睡，極可能就是日後認知功能障礙的前奏曲，不可輕忽。良好的睡眠品質與較佳的記憶力及認知功能有直接相關，幫助自己把覺睡好，將能大大降低日後認知障礙發生的風險!認知障礙是失智症的前兆，必須正視。

參考文獻:

Afsara Zaheed, Adam Spira, Ronald Chervin, Laura Zahodne. 537 Insomnia Symptoms and Subsequent Cognitive Performance in Older Adults: Are Depressive Symptoms and Vascular Disease Mediators? Sleep, 2021; 44 (Supplement_2): A212 DOI: 10.1093/sleep/zsab072.535

迄今為止，尋找治療這種疾病的藥物的所有嘗試均以失敗告終。失智症，包括阿茲海默氏症-幾種形式的失智症中最常見的-仍然無法治愈。然而，在比利時進行的一項由ETH研究人員Eling de Bruin參與的臨床研究現在首次發現，認知運動訓練可以改善嚴重受損的失智症患者的認知和身體技能。這項由ETH衍生公司Dividat開發的健身遊戲稱為“ Exergame”。

通過訓練提高認知能力

2015年，由以太坊研究人員帕特里克·艾肯伯格（Patrick Eggenberger）領導的一組科學家證實，同時訓練身心的老年人表現出更好的認知能力，因此也可以預防認知障礙（據ETH News報導）。但是，這項研究僅在健康受試者上進行。

“一段時間以來，人們一直懷疑體育鍛煉和認知訓練也對失智症有正面效應，”蘇黎世聯邦理工學院人類運動科學與體育學院與艾格伯格（Eggenberger）合作的德布魯因解釋道。“但是，過去很難激勵失智症患者長時間進行體育鍛鍊。”

ETH分拆結合了運動和樂趣

為了改變這種狀況，前ETH博士生Eva van het Reve於2013年與她的博士生導師Eling de Bruin和另一位博士生一起創立了ETH衍生公司Dividat。範·赫特·里夫（van het Reve）說：“我們想設計一個定制的培訓計劃，以改善老年人的生活。” 開發了一些有趣的練習，以鼓勵已經遭受身體和認知障礙的人們參加培訓，Senso培訓平台由此誕生。

該平台包括一個帶有遊戲軟體的螢幕和一個帶有四個區域的地板，這些區域可以測量步長，體重和平衡。用戶嘗試按照螢幕上的指示用腳完成一系列運動，從而使他們能夠同時訓練身體的運動和認知功能。健身遊戲也很有趣，這使得激勵受試者定期鍛鍊變得更加容易。

癡呆症患者的八週訓練

由KU Leuven博士研究生Nathalie Swinnen領導的國際團隊在ETH研究人員de Bruin的共同指導下，招募了45個研究對象。研究對像是兩個比利時養老院的居民，在研究時，他們的平均年齡為85歲，都患有嚴重的失智症狀。

“參與者被隨機分為兩組，”德布魯因解釋道。“第一小組每周八次與Dividat Senso一起訓練15分鐘，持續八週，而第二小組則聽和看他們選擇的音樂影片。” 經過為期八週的訓鍊計劃，與研究開始時相比，對所有受試者的身體，認知和心理能力進行了測量。

定期打球有效果

結果為失智症患者及其親屬提供了希望：使用該機器進行的訓練確實增強了認知技能，例如注意力，注意力，記憶力和方向。德布魯因強調說：“這是第一次希望透過有針對性的遊戲，我們不僅能夠延緩而且能夠減輕癡呆症的症狀。”

特別令人驚訝的是，對照組在八週的時間內進一步惡化，而訓練組的病情得到了顯著改善。de Bruin補充說：“這些令人鼓舞的結果符合人們的預期，即失智症患者如果不經過鍛鍊更容易惡化。”

但是好玩的訓練不僅對認知能力有正面影響-研究人員還能夠衡量對身體能力的正面效應，例如反應時間。僅八週後，訓練組中的受試者反應明顯更快，而對照組則惡化了。令人鼓舞的是，老年人對衝動的反應速度對於確定他們是否可以避免摔倒至關重要。

更好地了解大腦過程

由德布魯因（De Bruin）領導的研究小組目前正在與患有輕度認知障礙（失智症的先兆）的人一起複製這項試驗研究的結果。目的是使用MRI掃描來更仔細地研究大腦中負責認知和身體改善的神經處理狀況。

鄭醫師補充:

以失智而言，用進廢退的理論絕對適用，然而透過什麼樣的方式來幫助失智患者提高體能的鍛鍊動機?這篇研究做好很好的嘗試且結果令人寬慰。

參考文獻:

1. Nathalie Swinnen, Mathieu Vandenbulcke, Eling D. de Bruin, Riekje Akkerman, Brendon Stubbs, Joseph Firth, Davy Vancampfort. The efficacy of exergaming in people with major neurocognitive disorder residing in long-term care facilities: a pilot randomized controlled trial. Alzheimer's Research & Therapy, 2021; 13 (1) DOI: 10.1186/s13195-021-00806-7

但是他們的發現還發現，食用一些未經加工的紅肉，例如牛肉，豬肉或小牛肉，可以發揮保護作用，因為每天攝入50克的人罹患失智症的可能性降低了19％。 

研究人員正在探索肉食與失智症的發展之間是否存在聯繫，癡呆症是一種健康議題，會影響全球60歲以上5％-8％的人。

他們的研究結果發表在《美國臨床營養學雜誌》( American Journal of Clinical Nutrition)上，該研究結果的標題為“肉食和失智症的風險：英國493,888名生物庫參與者的世代研究” 。

利茲食品科學與營養學院的博士研究生首席研究員張惠峰說：“在世界上，失智症的患病率正在提升，飲食作為一種發揮作用的調節因子。

“我們的研究增加了越來越多的證據證實，加工肉品的攝取與一系列非傳染性疾病風險的增加有關。” 

這項研究由利茲大學的珍妮特·卡德（Janet Cade）教授和勞拉·哈迪（Laura Hardie）指導。

該團隊研究了UK Biobank提供的數據，該數據庫包含來自50萬英國40至69歲參與者的深入遺傳和健康資訊，以研究食用不同類型肉類與罹患失智症風險之間的關聯。  

數據包括英國生物銀行在2006-2010年收集的參與者食用不同種類肉類的頻率，從不食用到每天一次或一次以上，有六種選擇。這項研究並未具體評估素食或純素食對失智症風險的影響，但其中包括來自那些不吃紅肉的人的數據。 

在參與者中，平均八年的隨訪期間出現了2,896例失智症病例。這些人通常年齡較大，經濟上被剝奪，受教育程度較低，吸煙可能性更高，體能鍛煉較少，更有中風病史和家族性失智病史，且更可能是與失智症高度相關的基因的攜帶者。在研究人群中，被診斷出患有失智症的男性多於女性。  

由於良好的遺傳因素，某些人罹患失智症的機率高三到六倍，但研究結果發現，無論人是否具有遺傳易感性，罹患癡呆症的風險都是相同的。 

食用加工肉量更多的那些人是男性，教育程度低，吸煙者，超重或肥胖，蔬菜和水果的攝取量較低，而高熱量，蛋白質和脂肪（包括飽和脂肪）的攝取量較高。 

以前認為食用肉類與失智症的風險有關，但是據信這是隨時間推移進行的首次大規模研究，目的是研究特定肉類類型和數量與罹病風險之間的聯繫。 

全球約有5000萬失智症病例，每年診斷出約1000萬新病例。阿茲海默氏病佔病例的50％至70％，血管性癡呆約佔25％。它的發展和進程與遺傳和環境因素有關，包括飲食和生活方式。  

張女士說：“還需要進一步確認，但其作用方向與當前健康飲食指南有關，證實較少攝取未經加工的紅肉可能對健康有益。”

卡德教授說：“我們可以探討任何導致失智症潛在危險因素，來幫助我們降低這種使人衰弱的疾病的發生率。這項分析是了解我們的飲食是否會影響這種危險的第一步。”

鄭醫師補充:

過去的研究普遍認為紅肉的攝取會增加一些慢性病的罹患風險，包含失智症，但這篇研究的結論明顯推翻這個理論。之前，曾上過代謝體學教授的講座，他提到相關的臨床研究建議年長者對肉類的攝取應該提高，比較不會老化太快，這樣的建議看來比較貼近這篇新研究的結論。

參考文獻:

Huifeng Zhang, Darren C Greenwood, Harvey A Risch, David Bunce, Laura J Hardie, Janet E Cade. Meat consumption and risk of incident dementia: cohort study of 493,888 UK Biobank participants. The American Journal of Clinical Nutrition, 2021; DOI: 10.1093/ajcn/nqab028

開立可用於2型糖尿病的藥物治療人可能會降低巴金森氏症的風險並減慢其進展。建議對帕金森氏症患者進行2型糖尿病的篩檢和早期治療。

先前的系統評估和世代分析針對糖尿病與帕金森氏病風險之間的聯繫產生了矛盾的結果。這項發表在運動障礙(Movement Disorders)期刊上的新研究使用觀察數據的世代分析和遺傳數據的世代分析來評估2型糖尿病對巴金森氏症風險和進展的影響。

倫敦女王瑪麗大學的通訊作者阿拉斯泰爾·諾伊斯博士說：“這項研究將許多其他研究的結果匯總在一起，提供了令人信服的證據，發現2型糖尿病不僅可能影響巴金森氏症的風險，而且還會影響巴金森氏症的發展。 對於2型糖尿病治療策略及預防，可能會重新用於治療巴金森氏症。”

鄭醫師補充:

過去我們提到糖尿病與大腦退化性疾病，比較有定論的是失智症，因此有些專家又把阿茲海默症稱之為第三型糖尿病。這篇報導做出來的研究發現，如果廣被接受，也許過一段時間，我們就會聽到巴金森氏症是第四型糖尿病了。

糖尿病控制不當，會提高大腦退化的風險，影響的大腦區域不同，診斷就會不同。所以千萬不要小看糖尿病，預防及病情控制對於許多慢性疾病的預防具有重大意義。

參考文獻:

Harneek Chohan, Konstantin Senkevich, Radhika K. Patel, Jonathan P. Bestwick, Benjamin M. Jacobs, Sara Bandres Ciga, Ziv Gan‐Or, Alastair J. Noyce. Type 2 Diabetes as a Determinant of Parkinson's Disease Risk and Progression. Movement Disorders, 2021; DOI: 10.1002/mds.28551

該研究發表在《自然》雜誌《轉化精神病學》( Nature journal Translational Psychiatry)上，該研究首次發現血液中膠質原纖維酸性蛋白（ glial fibrillary acidic protein，簡稱GFAP）升高的人大腦中的類澱粉蛋白β升高，這是阿茲海默症的已知指標。GFAP是一種通常在大腦中發現的蛋白質，但是當大腦受到早期阿茲海默症的損害時，它會釋放到血液中。

阿茲海默症影響著超過340,000澳大利亞人和世界上超過3500萬人。當前的診斷包括腦部掃描或脊髓液檢查。這項研究的

首席研究員，ECU教授Ralph Martins AO表示，這一發現為早期診斷提供了有希望的新途徑。馬丁斯教授說：“血液生物標誌物

正成為一種可替代現有昂貴的診斷阿茲海默症的侵入性方法。”GFAP生物標誌物可用於開發簡單，快速的血液測試，以檢測

一個人罹患阿茲海默症的風險是否很高。

早期診斷對於使我們能夠實施藥物和生活方式干預至關重要，這有助於延緩疾病的進展，並為人們提供更多的時間來緩解症狀。”

前進的一步

阿茲海默症是大腦退化性疾病，可在數年後悄然發展。它導致記憶力下降和思維能力的喪失。沒有已知的治療方法。

根據馬丁斯教授的說法，對該疾病進行早期血液檢查的發展將是革命性的。

“用於檢測生物標誌物的技術發展迅速，因此我認為在未來幾年中，我們將開始看到用於阿茲海默症的診斷性血液測試。

“目前的腦成像和腰穿檢查價格昂貴且具有侵入性，並且對於一般人群而言並不廣泛。血液檢查可以為數以百萬計的人的早期診斷提供

可能性，從而可以進行早期干預。”

未來的希望

該研究涉及100名年齡在65至90歲之間的澳大利亞人，沒有阿茲海默症的症狀。

馬丁斯教授說，需要進一步的研究來了解GFAP在阿茲海默症中的作用。

“縱向研究將提供更多關於GFAP如何與阿茲海默症發展相關的見解，這可能使我們能夠確定何時出現症狀。”馬丁斯教授也是一項

大型研究的一部分，該研究探索了針對阿茲海默症的干預措施，其最終目的是尋找能夠阻止或延緩該病發展的藥物和生活方式因素。

他說：“診斷和干預技術齊頭並進-如果我們可以使用血液生物標記物更快地檢測出老年失智症，我們也可以更快地進行干預。”

鄭醫師補充:

因為 阿茲海默症一旦出現症狀，病程的進展將是不可逆，目前沒有任何已知療法能治癒。換句話說，等阿茲海默症症狀出現時，

相關大腦區域的腦細胞功能已經喪失大半了，目前的藥物療法完全無能為力，最多只能延緩病程的進展而已。因此，對於阿茲海默症

的治療，能在症狀未發生或症狀發展初期還算輕微時，便能透過相關的生活改善方式及醫療介入，改善的幅度及延緩病程的效果，絕對

比目前藥物介入的方式高上許多，因此在症狀發生前的若有可靠檢測能讓當事人了解相關的健康風險，及早干預，這才是阿茲海默症的積極防治之道。

這篇研究報導提到的血液檢測，若真與疾病發生的相關性高度相關又能在疾病為發展之前提早預知，的確值得推廣。要知道，一旦成為

失智症患者，所需耗費的醫療時間與成本，與未罹病者相較，都高出甚多，因此檢測的成本、便利與非侵入性，將是能否普及的關鍵。

參考文獻:

Pratishtha Chatterjee, Steve Pedrini, Erik Stoops, Kathryn Goozee, Victor L. Villemagne, Prita R. Asih, Inge M. W. Verberk, Preeti Dave, Kevin Taddei, Hamid R. Sohrabi, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Charlotte E. Teunissen, Hugo M. Vanderstichele, Ralph N. Martins. Plasma glial fibrillary acidic protein is elevated in cognitively normal older adults at risk of Alzheimer’s disease. Translational Psychiatry, 2021; 11 (1) DOI: 10.1038/s41398-020-01137-1

結果證實，這似乎與更好的位置感知，語言流利度和工作記憶有關。

預期壽命更長以及隨之而來的相關神經退行性變化增加了失智症的發生，已開發國家中約有十分之一的65歲以上的人受到影響。

隨著年齡的增長，他們的睡眠方式會發生變化，午睡會越來越頻繁。但是迄今為止發表的研究尚未就午睡是否有助於阻止老年人的認知能力下降和失智症發生或可能是失智症的症狀達成共識。

研究人員進一步研究了2214名外表健康的人，這些人年齡至少60歲，並且居住在中國幾個大城市，包括北京，上海和西安。

總共1534個例行的午睡，而680個則沒有。所有參與者都進行了一系列健康檢查和認知評估，包括迷你精神狀態檢查（MMSE）以檢查失智症。

兩組的平均夜間睡眠時間約為6.5小時。

午睡定義為至少連續五分鐘的睡眠時間，但不超過2小時，並在午餐後進行。參與者被問到他們一周內午睡的頻率；從每週一次到每天都有。

失智症篩查測試包括30個項目，這些項目測量了認知能力和更高功能的多個面向，包括視覺空間技能，工作記憶，注意力範圍，解決問題，位置感知和語言流利性。

午睡者的MMSE認知表現得分顯著高於未午睡者。並且在位置感知，語言流利度和記憶力上存在顯著差異。

這是一項觀察性研究，因此無法確定原因。而且沒有關於午睡時間或長度的資訊，這可能很重要。

研究人員說，但是對於發現的觀測結果有一些可能的解釋。

一種理論認為發炎是中午小睡和不良健康結果之間的中介。研究人員指出，發炎性化學物質在睡眠障礙中具有重要作用。

睡眠可調節人體的免疫反應，午睡被認為是對發炎的進化反應。研究人員解釋說，發炎程度較高的人也經常午睡。

鄭醫師補充:

依照上述研究人員的結論，適度午睡有助於身體抗發炎，提高認知功能，甚至預防失智。

參考文獻:

Han Cai, Ning Su, Wei Li, Xia Li, Shifu Xiao, Lin Sun. Relationship between afternoon napping and cognitive function in the ageing Chinese population. General Psychiatry, 2021; 34 (1): e100361 DOI: 10.1136/gpsych-2020-100361