巴斯大學生物與生物化學系領導這項研究的喬迪·梅森教授說：“還有很多工作要做，但這種分子有可能成為藥物的前體。今天只有治療巴金森氏症症狀的藥物——我們希望開發一種藥物，即使在症狀出現之前，它也能讓人們恢復健康。”

巴金森氏症的特徵是人體細胞中的一種特定蛋白質“錯誤折疊”，在那裡它變得聚集並發生病變。這種蛋白質——α-突觸核蛋白（alpha-synuclein 簡稱αS）——在所有人類大腦中都含量豐富。錯誤折疊後，它會大量積聚，稱為路易體( Lewy bodies)。這些團塊由 αS 聚集體組成，這些聚集體對產生多巴胺的腦細胞有毒，導致它們死亡。正是這種多巴胺傳導的下降引發了巴金森症的症狀，因為從大腦傳輸到身體的訊號被干擾，導致患者出現明顯的震顫。

之前針對和“解毒”αS 誘導的神經變性的努力已經讓科學家們分析了一個龐大的胜肽庫（胜肽是氨基酸的短鏈——蛋白質的構建基礎），以找到防止 αS 錯誤折疊的最佳候選者。在巴斯科學家早期的工作中篩選的 209,952 種胜肽中，以胜肽 4554W 顯示出最有希望的，在溶液和活細胞的實驗室實驗中抑制 αS 聚集成有毒疾病形式。

在他們的最新研究中，同一組科學家調整了胜肽 4554W 以優化其功能。該分子的新版本——4654W(N6A)——包含對原本氨基酸序列的兩個修飾，並且已被證明在減少αS錯誤折疊、聚集和毒性方面顯著更有效。然而，即使經過修飾的分子在實驗室實驗中繼續證明是成功的，要治癒這種疾病還要花很多年的時間。

該研究的主要作者 Richard Meade 博士說：“之前用小分子藥物抑制 α 突觸核蛋白聚集的嘗試一直沒有結果，因為它們太小而無法抑制如此大的蛋白質相互作用。這就是為什麼胜肽是一個不錯的選擇——因為它們大到足以防止蛋白質聚集，但小到可以用作藥物。4654W(N6A) 胜肽對培養中 α 突觸核蛋白聚集和細胞存活的有效性非常令人興奮，因為它強調我們現在知道在哪裡靶向 α 突觸核蛋白以抑制其毒性。這項研究不僅會導致開發新的預防疾病的治療方法，而且還將揭示疾病本身的基本機制，進一步了解為什麼蛋白質在初始如何錯誤折疊。”

梅森教授補充道：“接下來，我們將研究如何將這種胜肽用於臨床。我們需要找到進一步修改它的方法，使其更像藥物，可以穿過生物膜並進入大腦細胞。這可能意味著從天然氨基酸轉向實驗室製造的分子。”

這項研究對阿茲海默症、2 型糖尿病和其他嚴重的人類疾病也有影響，這些疾病的症狀是由蛋白質錯誤折疊引發的。

英國阿茲海默症研究中心的研究負責人 Rosa Sancho 博士說：“找到阻止 alpha 突觸核蛋白變得有毒和破壞腦細胞的方法可以為未來的藥物提供一條新途徑，以阻止破壞性疾病，如巴金森氏症和路易體失智症。

“我們很高興支持這項重要的研究，以開發一種可以阻止 α 突觸核蛋白錯誤折疊的分子。該分子已經在實驗室的細胞中進行了測試，需要進一步開發和測試才能用於治療。這過程將需要數年時間，但這是一個很有希望的發現，可以為未來的新藥舖平道路。

“目前沒有針對巴金森氏症或路易體失智症的疾病改善療法，這就是為什麼繼續投資研究對所有患有這些疾病的人來說如此重要。”

鄭醫師補充:

不管是巴金森氏症或者是阿茲海默症，一旦發病，病程都屬於是不可逆的進行性退化，現行的療法都無法逆轉疾病本身，最多只是延緩惡化程度而已。

所幸，近幾年關於胜肽治療之成效的探討陸續出爐，顯見胜肽治療對於相關神經退性化疾病具治療潛力，期待更多的研究發表支持相關療法，讓相關疾病患者早日能得到根本完整的有效治療，遠離相關神經退化疾病的威脅。

參考文獻:

Richard M. Meade, Kathryn J.C. Watt, Robert J. Williams, Jody M. Mason. A Downsized and Optimised Intracellular Library-Derived Peptide Prevents Alpha-Synuclein Primary Nucleation and Toxicity Without Impacting Upon Lipid Binding. Journal of Molecular Biology, 2021; 433 (24): 167323 DOI: 10.1016/j.jmb.2021.167323

作為澳大利亞老齡化影像學、生物標誌物和生活方式研究的一部分，埃迪斯科文大學 (ECU) 的研究人員調查了咖啡攝取量是否影響了 200 多名澳大利亞人在過去十年中的認知能力下降速度。

首席研究員 Samantha Gardener 博士說，結果證實咖啡與幾個與阿茲海默症相關的重要標誌物之間存在關聯。

“我們發現，在研究開始時沒有記憶障礙且咖啡攝取量較高的參與者後來罹患輕度認知障礙的風險較低——這是阿爾茲海默症的先兆——或在研究過程中發展為阿茲海默症，”她說。

多喝一杯咖啡對認知功能的某些領域產生了積極的影響，特別是執行功能，包括計劃、自我控制和注意力。

更高的咖啡攝取量似乎也與減緩大腦中澱粉樣蛋白的積累有關，這是阿茲海默症發展的關鍵因素。

Gardener 博士說，雖然還需要進一步的研究，但這項研究令人鼓舞，因為它證明喝咖啡可能是一種幫助延緩阿茲海默症發作的簡單方法。

“這是人們可以改變的一件簡單的事情，”她說。

“對於有認知能力下降風險但尚未出現任何症狀的人來說，這可能特別有用。

“我們或許能夠制定一些明確的指導方針，人們可以在中年遵循，並希望它能夠產生持久的影響。”

把咖啡變成雙份

如果您每天只允許自己喝一杯咖啡，該研究建議您最好多喝一杯咖啡，儘管目前的研究無法確定每天最多喝多少杯能產生有益效果的咖啡.

“如果在家製作的平均一杯咖啡是 240 克，那麼每天增加到兩杯可能會在 18 個月後將認知能力下降降低 8%，”加德納博士說。

“在同一時期內，大腦中澱粉樣蛋白的積累也可能減少 5%。”

在阿茲海默症中，澱粉樣蛋白聚集在一起形成對大腦有毒的斑塊。

該研究無法區分含咖啡因和不含咖啡因的咖啡，也無法區分其製備方式的好處或後果。

Gardener 博士表示，咖啡與大腦功能之間的關係值得探究。

“我們需要評估是否有朝一日可以推薦咖啡攝取量作為一種延緩阿茲海默症發作的生活方式因素，”她說。

不僅僅是咖啡因

研究人員尚未準確確定咖啡的哪些成分對大腦健康產生了看似積極的影響。

儘管咖啡因與結果有關，但初步研究發現，它可能不是延緩阿茲海默病的唯一因素。

“生咖啡因”是去除咖啡因的咖啡的副產品，已被證明在部分預防小鼠記憶障礙方面同樣有效，而其他咖啡成分，如綠原酸、咖啡醇、咖啡豆醇( kahweol )和二十烷酰基-5-羥色胺(Eicosanoyl-5-hydroxytryptamide)也已被觀察到在各種研究中影響動物的認知障礙。

“在 126 個月內，較高的咖啡消費量與較慢的認知衰退和較少的大腦 澱粉樣蛋白積累有關：來自澳大利亞影像學、生物標誌物和生活方式研究的數據”發表在《衰老神經科學前沿》(Frontiers of Ageing Neuroscience)上。

參考文獻:

Samantha L. Gardener, Stephanie R. Rainey-Smith, Victor L. Villemagne, Jurgen Fripp, Vincent Doré, Pierrick Bourgeat, Kevin Taddei, Christopher Fowler, Colin L. Masters, Paul Maruff, Christopher C. Rowe, David Ames, Ralph N. Martins. Higher Coffee Consumption Is Associated With Slower Cognitive Decline and Less Cerebral Aβ-Amyloid Accumulation Over 126 Months: Data From the Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle Study. Frontiers in Aging Neuroscience, 2021; 13 DOI: 10.3389/fnagi.2021.744872

大腦神經徑路的變化與神經心理學測試中記憶力的提高有關，這項研究的結果支持個性化音樂的干預對失智症患者的臨床治療潛力。

這項具有里程碑意義的多模式研究近日發表在《阿茲海默症期刊》上。

“我們有新的基於大腦的證據證實:自傳性色彩濃厚的音樂——即對一個人具有特殊意義的音樂，就像他們在婚禮上跳舞的歌曲——以有助於維持更高水平功能的方式刺激神經連接， ” 該研究的資深作者、音樂與健康科學研究合作實驗室主任、加拿大音樂、神經科學和健康一級研究主席、多倫多大學音樂學院和泰默蒂醫學院教授 Michael Thaut 博士說。

“通常，很難在阿茲海默症患者中表現出正面的大腦變化。這些初步但令人鼓舞的結果證實大腦整體功能有所改善，為進一步研究音樂對失智症患者的治療應用打開了大門——即使音樂家和非音樂家效果都近似。”

研究小組報告了研究參與者神經徑路的結構和功能變化，特別是在前額葉皮層中，這是發生深度認知過程的大腦控制中心。研究人員發現，將早期認知能力下降患者的大腦曝露於自傳性色彩濃厚的音樂會活化一個獨特的神經網絡——一個音樂網絡——由不同的大腦區域組成，這些區域在每天聽音樂一段時間後表現出不同程度的活化。在大腦的連接和白質中也觀察到了差異，為神經可塑性提供了進一步的證據。

“對於早期認知能力下降的人來說，音樂的干預措施可能是一種可行、具有成本效益且易於獲得的干預措施，”主要作者、多倫多聖邁克爾醫院聯合健康醫院老年精神病學主任科琳·菲舍爾博士說。多倫多大學泰默蒂醫學院副教授。

“迄今為止，阿茲海默症的現有療法顯示出的幫助有限。雖然需要更大規模的對照研究來證實臨床益處，但我們的研究結果發現，個性化和基於家庭的音樂聆聽方法可能有益，並對大腦產生持久影響。 ”

在這項研究中，14 名參與者——8 名非音樂家和 6 名音樂家——在三週的時間裡每天聽一小時的自傳色彩濃厚相關的、耳熟能詳的音樂精選播放列表。參與者在聆聽期之前和之後接受了結構和任務導向的功能性 MRI，以確定大腦功能和結構的變化。在這些掃描過程中，他們收聽了過去知名的及新創作的音樂片段。或者掃描前一小時聽新的相似音樂風格但缺乏個人色彩來做比對。

當參與者玲聽最近聽到的、新創作的音樂時，大腦活動主要發生在聽覺皮層，以聽覺體驗為中心。然而，當參與者聆聽久負盛名的音樂時，前額葉皮層的深度編碼網絡( deep-encoded network of the prefrontal cortex)顯著活化，這是執行認知參與的明確跡象。皮質下大腦區域也有很強的參與，這些較舊的區域受阿茲海默症病理影響最小。

研究人員報告說，與非音樂家相比，音樂家與聽音樂相關的大腦結構和功能變化存在細微但明顯的差異，儘管需要對更大樣本的進一步研究來驗證這些發現。無論音樂水準如何，反復接觸具有自傳色彩濃厚的音樂都能改善所有參與者的認知。

“無論您是終生的音樂家還是從未演奏過樂器，音樂都是打開您的記憶和前額葉皮層的鑰匙，”Thaut 說。

“這很簡單——一直聽你一生喜愛的音樂。你一直最喜歡的歌曲，那些對你特別有意義的作品——讓你的大腦成為健身房。”

這篇論文建立在之前在同一參與者組中進行的一項研究的基礎上，該研究首先確定了編碼和保存早期認知衰退患者音樂記憶的大腦機制。

接下來，研究人員計劃在更大的樣本中重複這項研究，並建立一個強大的控制條件，以研究音樂才能在調節大腦反應中的作用，或是音樂自傳色彩引起了可塑性的變化。

鄭醫師補充:

現行失智症的療法，藥物改善的幅度著實難令人滿意，即便藥物治療一段時間。失智症患者的認知功能還是一路下滑，令人不捨。過去，在失智症的(改善策略)上，有所謂的懷舊治療，對某些患者認知功能的提升可看到其益處，這項研究提到的音樂治療，個人覺得比較是個人化的懷舊治療，也就是透過當事人年輕或是過去喜歡的音樂，提高大腦神經徑路的多樣性，進而挽救患者的記憶力及認知能力，因費用不高且初步研究結果證實有潛在療效，值得推廣。也鼓勵大家平常養成聽音樂的習慣，也許日後派得上用場。

參考文獻:

Corinne E. Fischer, Nathan Churchill, Melissa Leggieri, Veronica Vuong, Michael Tau, Luis R. Fornazzari, Michael H. Thaut, Tom A. Schweizer. Long-Known Music Exposure Effects on Brain Imaging and Cognition in Early-Stage Cognitive Decline: A Pilot Study. Journal of Alzheimer's Disease, 2021; 84 (2): 819 DOI: 10.3233/JAD-210610

該研究發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)期刊上，證實 TRN 不僅可能在與阿茲海默症相關的症狀中發揮以前意想不到的驅動作用，而且恢復其正常活動可能是這種嚴重疾病的潛在治療方法。

TRN 在 AD 中很安靜

“當我們在動物模型中觀察到與未罹患阿茲海默症的動物的 TRN 活性相比，TRN 活性普遍降低時，我們對在阿茲海默症背景下研究 TRN 的興趣就開始了，”通訊作者、副教授 Jeannie Chin 博士說。貝勒神經科學博士。

Chin 解釋說，當我們睡覺時，TRN 通常比我們清醒時更活躍。這種增加的 TRN 活動減少了對外在感官訊息的感知。因此，當我們睡覺時，我們通常不會意識到聲音、燈光和其他感覺，這有助於我們睡個好覺。

“跟沒有這種疾病的動物相比，我們觀察到動物生病模型中的 TRN 比較不活躍，我們研究了活性不足的 TRN 可能是阿茲海默症患者常見睡眠中斷的原因的可能性，”第一作者 Dr. Rohan Jagirdar，Chin 實驗室的一名講師。

研究人員首先確定他們的阿茲海默症小鼠在正常睡眠時間是否會比沒有疾病的小鼠更頻繁地醒來。使用無線系統記錄動物的大腦活動，研究人員發現，事實上，阿茲海默症小鼠比非阿茲海默症小鼠多醒來 50%。此外，阿茲海默氏症小鼠的慢波睡眠量低於正常量，這是一種深度恢復性睡眠，在此期間廢物和代謝物從大腦中清除。這是在動物出現記憶缺陷之前，在疾病進展的早期階段觀察到的，。

“這一發現與人類狀況有關，因為研究觀察到，認知正常的人的睡眠片段化和其他睡眠障礙與阿茲海默症風險增加有關，”Chin 說。“當 AD 小鼠變老，達到大約三到五個月時，它們的睡眠繼續受到干擾，並且它們還出現記憶缺陷。”

安靜的 TRN 與 A-β 斑塊負荷有關

在 AD 動物模型中，當小鼠達到大約 1 個月大時，大腦中開始出現可測量的 A-β 濃度，並在大約 6 個月大時開始沉積到斑塊中。

“我們通過檢查 6 到 7 個月大的小鼠，評估了我們在 AD 小鼠模型中觀察到的睡眠片段化和慢波睡眠的減少是否可能與後期 A-β 的積累有關，”Jagirdar 說。“我們發現睡眠片段化的程度與六個月大的 AD 小鼠大腦中的斑塊負荷直接相關。”

綜上所述，這些發現表證實AD 小鼠出現睡眠中斷，這可能會影響參與疾病進展的蛋白質的積累。

此外，Chin、Jagirdar 和他們的同事分析了患有阿茲海默症、輕度認知障礙或沒有這些病症的患者的死後組織。他們發現，正如他們在小鼠模型中發現的那樣，與對照組相比，阿茲海默症患者 TRN 中的神經元表現出不那麼活躍的跡象。此外，具有最低活性 TRN 的 AD 患者的大腦具有最高的 A-β 斑塊沉積。這些發現支持了 AD 中 TRN 活性降低與致病蛋白積累增加之間存在關係的可能性。

重新激活 TRN 可以改善病情嗎？

使用化學遺傳系統，一種允許化學活化特定細胞的技術，該團隊活化了動物模型中的 TRN 神經元。在 TRN 的一輪化學遺傳活化後，AD 小鼠醒來的頻率降低，並且在慢波睡眠中花費的時間更多，這是睡眠活動改善的跡象。

“令人興奮的是，在一個月內每天接受 TRN 的化學遺傳活化後，AD 小鼠表現出 TRN 神經元的持續活化，睡眠持續改善，並且顯著地減少了 A-β 的積累，”Chin 說。

研究人員指出，雖然這種方法似乎可以改善阿茲海默病小鼠模型中的睡眠中斷和 A-β 沉積，但並非所有睡眠障礙都涉及 TRN。

“睡眠障礙與多種疾病有關，起因多種多樣，”賈吉爾達解釋說。“如果睡眠障礙是由不相關的原因引起的，例如阻塞性睡眠呼吸暫停或不寧腿症候群，那麼針對 TRN 可能不會那麼有效。”

“我們的研究結果支持選擇性活化 TRN 是一種很有前景的治療干預措施，可以改善睡眠障礙並減緩 AD 中 A-β 的積累，”Chin 說。

鄭醫師補充:

深層睡眠對於大腦清除廢物，減少有毒蛋白質積累，是預防失智的一大關鍵。這篇研究進一步找到與睡眠有關特定區域的大腦神經核其活化關鍵與否

，直接影響睡眠品質與有毒蛋白質的濃度高低，以目前的研究及治療策略，還未做到如此的細節，若更多的臨床數據支持這樣的干預療法，且能核准通過，相信能造福更多準失智的人及失智症患者。

參考文獻:

Rohan Jagirdar, Chia-Hsuan Fu, Jin Park, Brian F. Corbett, Frederik M. Seibt, Michael Beierlein, Jeannie Chin. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abh4284

睡眠不足和阿茲海默症都與認知能力下降有關，將兩者的影響區分開來已被證明具有挑戰性。通過多年追踪一大群年長者的認知功能，並針對阿茲海默症相關蛋白質的濃度和睡眠期間大腦活動的測量對其進行分析，研究人員整理出有助於解開睡眠、阿茲海默症和認知功能之間複雜關係的關鍵數據. 這些發現可能有助於幫助人們隨著年齡的增長仍能保持頭腦敏銳。

研究結果於 10 月 20 日發表在《大腦》期刊上。

“確定睡眠與阿茲海默症不同階段之間的關係一直具有挑戰性，但這是開始設計干預措施時需要知道的，”第一作者、神經病學副教授兼華盛頓大學睡眠中心主任 Brendan Lucey 醫學博士說。“我們的研究發現，睡眠總時數有一個中間範圍或‘甜蜜點’，其中認知表現隨著時間的推移保持穩定。睡眠時間短和長與認知表現較差有關，這可能是由於睡眠不足或睡眠質量差一個懸而未決的問題是，我們是否可以通過干預來改善睡眠，例如將短睡眠者的睡眠時間增加一個小時左右，這是否會對他們的認知表現產生積極影響，使他們認知功能不再下降？我們需要更多長期的數據來回答這個問題。”

阿茲海默症是老年人認知能力下降的主要原因，約佔失智症病例的 70%。睡眠不足是這種疾病的常見症狀，也是加速疾病進展的驅動力。研究發現，自我報告的短睡眠者和長睡眠者都更有可能在認知測試中表現不佳，但此類睡眠研究通常不包括對阿茲海默症的評估。

為了區分睡眠和阿茲海默症對認知的不同影響，Lucey 及其同事求助於透過大學的 Charles F. 和 Joanne Knight 阿茲海默症研究中心參與研究的志願者。這些志願者每年都要接受臨床和認知評估，並提供血液樣本以檢測阿茲海默症高危險遺傳變異基因APOE4。在這項研究中，參與者還提供了腦脊液樣本來測量阿茲海默症的蛋白質濃度，並且每個人都在四到六晚的時間裡將一個微型腦波 (EEG) 監測器綁在額頭上，以測量睡眠期間的大腦活動。

研究人員總共獲得了 100 名參與者的睡眠和阿茲海默症數據，這些參與者的認知功能平均接受了 4 1/2 年的監測。大多數（88 人）沒有認知障礙，11 人有非常輕度受損，1 人有輕度認知障礙。進行睡眠研究時的平均年齡為 75 歲。

研究人員發現睡眠與認知能力下降之間存在 U 型關係。總體而言，根據腦波測量，每晚睡眠時間少於 4.5 小時或超過 6.5 小時的組的認知分數下降，而處於中間範圍的人的分數保持穩定。Lucey 說，EEG 往往會得出比自我報告的睡眠時間短約一個小時的睡眠時間估計值，因此結果對應於 5.5 至 7.5 小時的自我報告睡眠時間。

U 型關係適用於特定睡眠階段的測量，包括快速動眼期 (REM) 或做夢；和非快速動眼期睡眠。此外，即使在調整了影響睡眠和認知的因素（例如年齡、性別、阿茲海默症蛋白質濃度以及APOE4的存在）後，這種關係仍然存在。

“特別有趣的是，不僅那些睡眠時間短的人，而且那些睡眠時間長的人認知能力下降更多，”共同資深作者、神經病學教授大衛·霍爾茨曼 (David Holtzman) 說。“這說明睡眠品質可能是關鍵，而不僅僅是睡眠總時數。”

Lucey 說，每個人的睡眠需求都是獨一無二的，醒來時感覺睡眠時間短或長的人不應該被迫改變他們的習慣。但是那些睡眠不好的人應該意識到睡眠問題通常是可以治療的。

“我問我的許多患者，'你的睡眠怎麼樣？'”共同資深作者 Beau M. Ances 醫學博士、神經病學教授 Daniel J. Brennan 醫學博士說。Ances 在 Barnes-Jewish 醫院治療失智症和其他神經退化性疾​​病患者時，“患者經常報告說他們睡眠不好。通常一旦他們的睡眠問題得到治療，他們的認知能力可能會有所改善。看到有認知問題的患者的醫生應該詢問他們的睡眠品質。這可能是一個可改變的因素.”

鄭醫師補充:

睡覺非常重要，睡覺是身體修復的黃金時間，過短的睡眠會讓身體負擔無法清除及累積，太長的睡眠時間又往往與睡眠品質不佳有關。這篇研究報導主要是要找出睡眠的總時數的理想範圍，如果自覺每天睡眠總時數為5.5到7.5小時之間，那麼認知功能鮮少因睡眠而受到影響，但過與不及往往都會傷害大腦，不及是身體沒有足夠的時間來修復及恢復，過長的睡眠往往與睡眠品質不佳有關。睡好及睡足能預防認知功能減退，預防失智，這篇研究的結論另外還提醒大家，如果已經開始出現認知功能退化，透過睡眠的干預，及補足時間或者提高睡眠品質，都能逆轉認知功能的缺損。

參考文獻:

Brendan P Lucey, Julie Wisch, Anna H Boerwinkle, Eric C Landsness, Cristina D Toedebusch, Jennifer S Mcleland, Omar H Butt, Jason Hassenstab, John C Morris, Beau M Ances, David M Holtzman. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's disease. Brain, 2021 DOI: 10.1093/brain/awab272

研究人員還發現，用 omega-3 脂肪酸 DHA 補充加工飲食可以預防記憶問題，並幾乎完全減少老年大鼠的發炎影響。

在吃加工飲食的年輕成年大鼠中未檢測到神經發炎和認知問題。

研究飲食模仿了即食人類食品，這些食品通常經過長時間包裝，有效期限很長，例如薯片和其他零食、意大利麵和披薩餅等冷凍主菜，以及含有防腐劑的熟食肉類。

研究人員表示，高度加工的飲食也與肥胖和 2 型糖尿病有關，這證實年長者可能希望減少速食品的攝取量，並在他們的飲食中添加富含 DHA 的食物，如鮭魚，尤其是考慮到對老年人大腦的傷害在這項研究中僅進行了四個星期就很明顯了。

“我們如此迅速地看到這些影響的事實有點令人擔憂，”資深研究作者、俄亥俄州立大學行為醫學研究所的研究員、精神病學和行為健康副教授 Ruth Barrientos 說。

“這些研究結果證實，食用加工飲食會產生顯著和突然的記憶缺陷——在高齡化人口中，快速記憶衰退更有可能發展為阿茲海默症等神經退化性疾​​病。透過意識到這一點，也許我們可以限制我們飲食中的加工食品，並增加富含 omega-3 脂肪酸 DHA 的食物的攝取，以防止或減緩這種進展。”

該研究發表在《大腦、行為和免疫》(Brain, Behavior, and Immunity)期刊上。

Barrientos 的實驗室研究日常生活事件——比如手術、感染，或者在這種情況下，不健康的飲食——可能會引發衰老大腦的發炎，特別是海馬迴和杏仁核區域。這項研究建立在她之前的研究基礎上，該研究證實短期高脂肪飲食會導致老年動物的記憶力減退和腦部發炎，並且老年大鼠大腦的海馬迴和杏仁核中的 DHA 濃度較低。

DHA 或二十二碳六烯酸是一種 omega-3 脂肪酸，與二十碳五烯酸 (EPA) 一起存在於魚類和其他海產品中。DHA 在大腦中的多種功能之一是抵禦發炎反應——這是第一項研究其對抗加工飲食引起的大腦發炎的能力。

研究小組將 3 個月大和 24 個月大的雄性大鼠隨機分配到它們的正常食物中（32% 的卡路里來自蛋白質，54% 來自基於小麥的複合碳水化合物，14% 來自脂肪），一種高度加工的飲食（19.6卡路里的百分比來自蛋白質，63.3% 來自精製碳水化合物——玉米澱粉、麥芽糊精和蔗糖——以及 17.1% 來自脂肪），或補充 DHA 的相同加工飲食。

跟一般飲食的年輕大鼠和食用加工過的食物再補充 DHA 的老年大鼠相比，單獨食用加工飲食的老年大鼠的海馬迴和杏仁核中與強大的促發炎蛋白和其他發炎標誌物相關的基因的活化顯著升高。

接受加工飲食的老年老鼠在行為實驗中也表現出記憶力減退的跡象，而這在年輕老鼠身上並不明顯。他們忘記了幾天之內在一個陌生的空間待過，這是海馬迴上下文記憶問題的跡象，並且沒有表現出對危險線索的預期恐懼行為，這代表杏仁核功能異常。

“人類的杏仁核與情緒——恐懼和焦慮——事件相關的記憶有關。如果大腦的這個區域功能失調，可能會錯過預測危險的線索，並可能導致錯誤的決定，”巴里恩托斯說.

結果還發現，老年大鼠食用的加工食品飲食中補充 DHA 有效地防止了大腦中升高的發炎反應以及記憶喪失的行為跡象。

研究人員不知道這些動物攝取的 DHA 的確切劑量——或精確的卡路里和營養素——它們都可以無限地獲取食物。兩個年齡組在加工飲食中都增加了大量的體重，老年動物的體重明顯高於年輕動物。補充 DHA 對與食用高度加工食品相關的體重增加沒有預防作用。

這是一個關鍵發現：Barrientos 告誡不要將結果解釋為消費者只要服用 DHA 補充劑就可以享用加工食品的許可。她說，防止高度精製食品的多重負面影響的更好選擇是專注於整體飲食改善。

“這些是被宣傳為低脂肪的飲食類型，但它們經過高度加工。它們不含纖維，含有精製碳水化合物，也被稱為低階碳水化合物，”她說。“習慣於查看營養資訊的人需要注意碳水化合物的纖維和品質。這項研究確認這些事情很重要。”

這項研究得到了國家高齡化研究所、國家牙科和顱面研究所以及俄亥俄州農業研究與發展中心的支持。合著者包括來自俄亥俄州立大學的 Michael Butler、Nicholas Deems、Stephanie Muscat 和 Martha Belury，以及科羅拉多州博爾德的 Inotiv Inc. 的 Christopher Butt。

參考文獻:

 Michael J. Butler, Nicholas P. Deems, Stephanie Muscat, Christopher M. Butt, Martha A. Belury, Ruth M. Barrientos. Dietary DHA prevents cognitive impairment and inflammatory gene expression in aged male rats fed a diet enriched with refined carbohydrates. Brain, Behavior, and Immunity, 2021; 98: 198 DOI: 10.1016/j.bbi.2021.08.214

休斯頓大學 (UH) 和萊斯大學的研究人員與位於萊斯的理論生物物理中心 (CTBP) 合作，通過實驗和計算發現，大腦中富含的小分子澱粉樣蛋白 β 胜肽(amyloid beta peptides)通過幾個中間階段的挫折，因為它們“對接並鎖定”到生長的纖維原尖端。

折疊蛋白質傾向於尋找獲得其功能形式的最簡單方法。類似地，澱粉樣蛋白 β 胜肽尋找與生長纖維原尖端結合的最簡單方法，但當原子之間的正負電沒有立即對齊時，有時會被阻止或阻擋。

當它們最終對接時，生長的纖維原形成與阿茲海默症和其他神經系統疾病有關的膠狀斑塊。美國國家科學院院刊上的新研究發現，可能會開發藥物以利用胜肽的受阻中間狀態來穩定原纖維尖端並阻止進一步聚集。

UH 化學和生物分子工程師 Peter Vekilov 說，在他的實驗室中觀察澱粉樣蛋白 β 纖維原的生長並不費力。“以前用電子顯微鏡觀察纖維化蛋白質的研究是比較有新意，因為只看具有穩定增長速度的澱粉樣蛋白 β 纖維真的很乏味，”他說。

“但我很著迷，因為增長率與溶液中胜肽濃度的相關性攜帶了大量訊息，”Vekilov 說。“它有助於測量速率常數，這是一個易於模行建立的方式。”

他說，賴斯物理學家 Peter Wolynes 的實驗室專門構建蛋白質和染色體折疊的計算機模型，他認為用尿素破壞穩定生長，已知使蛋白質變性（或展開），可能會提供有關澱粉樣原纖維如何形成的有用數據。它確實做到了。

“在此發生了一件奇怪的事情，”維基洛夫說。“尿素使纖維原變得不那麼穩定，這意味著纖維原中分子之間的鍵結變得不那麼牢固。但它也使它們生長得更快。這是一個非常嚴重的矛盾，違反了化學經驗規則。

“但有經驗規則，然後有基本規律，”他說。“我們認為，這是試圖告訴我們一些事情。”

Vekilov 說，進一步的實驗發現，尿素“破壞了錯誤的胜肽鍵的穩定性”。“它使纖維原生長得更快，但也向我們展示了中間受組的步驟。重要的是我們現在有證據證明，在纖維原的末端有一個受阻的、無秩序的胜肽鏈試圖對接和鎖定，這些是可供藥物研究的目標。

“阻斷每一個胜肽是不合理的，因為它們的數量可能是纖維原尖端的 100,000 倍，”他說。“我們發現的美妙之處在於纖維原尖端是纖維化的關鍵所在，我們所要做的就是在尖端阻斷複合物。”

Wolynes 指出，在較早的一項研究中，有跡象表明纖維聚集出現問迪。“實驗中出現了兩件事，”他說。“一個是人們用於β澱粉樣蛋白生長的所有動力學模型幾乎都太簡單了。這並不意外。另一個是變性改變了平衡，它也可以改變折疊速度，告訴你在哪裡過渡狀態出現。

“在較早的關於纖維原成核(fibril nucleation )的論文中，我們注意到似乎存在一些奇怪的過程，其中蛋白質必須從過渡態回溯，”Wolynes 說。“所以彼得去調查了這件事，我認為他是第一個這樣做的人。”

他說，有一種阻止纖維原生長的方法可能有助於解決科學家之間長期存在的分歧，即纖維原是否會導致神經系統疾病或保護大腦免受其他嫌疑犯的侵害，尤其是纏結的 tau 蛋白。

“我們的想法是讓尖端中毒，使其無法生長，而不是破壞整個纖維原的穩定性，”Wolynes 補充道。“當然，這引起了關於纖維原是好是壞的大爭論。”

計算模型可能發現阻止纖維原可以阻止阿茲海默症的影響或使其更糟。無論哪種方式，Wolynes 說科學家們將有一個更明確的答案。

“在我看來，這裡有趣的是提供一個新的目標，我們將探索一些可能改變尖端性質的藥物，”他說。“無論如何，這些分子將提供有趣的工具來了解纖維原生長是如何發生的。”

參考文獻:

Yuechuan Xu, Kaitlin Knapp, Kyle N. Le, Nicholas P. Schafer, Mohammad S. Safari, Aram Davtyan, Peter G. Wolynes, Peter G. Vekilov. Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (38): e2110995118 DOI: 10.1073/pnas.2110995118

研究人員有史以來第一次在活體患者身上證明，神經發炎——或稱為小膠質細胞(大腦常駐免疫細胞)的活化——不僅僅是疾病進展的結果；相反，它是疾病發展不可或缺的關鍵上游機制。

“作為我的祖國巴西的一名年輕住院神經科醫生，我注意到許多阿茲海默症患者被忽視並且無法獲得適當的護理，”主要作者、精神病學助理教授 Tharick Pascoal 博士說。我們的研究證實，將治療放在減少澱粉樣斑塊形成和限制神經發炎的合併療法可能比單獨解決個別病理反應更有效。”

阿茲海默症的特徵是澱粉樣斑塊（位於大腦神經細胞之間的蛋白質聚集體）和神經細胞內部形成的無序蛋白質纖維團塊（稱為 tau 纏結，tau tangles）的積聚。儘管對培養細胞和實驗室動物的研究積累了大量證據證實小膠質細胞激活會推動 tau 纖維在阿茲海默病中的傳播，但這一過程從未在人類身上得到證實。

研究結果發現，針對神經發炎可能對患有早期阿茲海默症的人有益，並且可能有助於逆轉或至少減緩病理性 tau 蛋白在大腦中的積累並避免失智。

為了確定 tau 蛋白纖維和澱粉樣斑塊的無序纏結在大腦中擴散並導致失智的機制，研究人員使用即時影像深入研究了阿茲海默症各個階段和健康老年人的大腦。

研究人員發現，神經發炎在老年人中更為普遍，在輕度認知障礙患者和阿茲海默症相關癡呆患者中更為明顯。生物訊息學分析證實，tau 的傳播取決於小膠質細胞的活化——它是將澱粉樣蛋白斑塊聚集的影響與 tau 傳播以及最終的認知障礙和失智聯繫起來的關鍵因素。

“許多老年人的大腦中有澱粉樣蛋白斑塊，但從未發展為阿茲海默症，”帕斯科說。“我們知道澱粉樣蛋白積累本身並不足以導致失智——我們的結果證實，正是神經發炎和澱粉樣蛋白病理之間的相互作用釋放了 tau 蛋白的傳播，並最終導致廣泛的腦損傷和認知障礙。”

鄭醫師補充:

盡己尼的研究大多認為類澱粉蛋白及tau蛋白的沉積，導致失智症的發生，故許多藥物的開發大多聚焦在抑制這類疑似導致大腦退化蛋白的累積或加強清除，殊不知若有好好控制發炎，即便這些蛋白累積較多，也不至於讓阿茲海默症發生，故控制發炎和在降低類澱粉蛋白及tau蛋白積聚，才是真正預防及延緩阿茲海默症惡化的真正關鍵，提醒大家留意。

參考文獻:Tharick A. Pascoal, Andrea L. Benedet, Nicholas J. Ashton, Min Su Kang, Joseph Therriault, Mira Chamoun, Melissa Savard, Firoza Z. Lussier, Cécile Tissot, Thomas K. Karikari, Julie Ottoy, Sulantha Mathotaarachchi, Jenna Stevenson, Gassan Massarweh, Michael Schöll, Mony J. de Leon, Jean-Paul Soucy, Paul Edison, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Serge Gauthier, Pedro Rosa-Neto. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nature Medicine, 2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01456-w

現在，科學家們展示了與巴金森氏症相關的蛋白質如何損害這些細胞動力系統。

這些發現來自實驗，其中對果蠅幼蟲進行基因改造以產生異常大量的蛋白質，稱為 α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)。

“當果蠅幼蟲以類似於巴金森氏症中所見的高 α-突觸核蛋白濃度時，我們觀察到的許多線粒體變得不健康，並且許多變得支離破碎。通過詳細的實驗，我們還發現了 α-突觸核蛋白的不同部分蛋白質似乎是這兩個問題的原因，而碎片化的線粒體實際上是健康的。這是一個關鍵發現，因為以前，人們認為碎片化的線粒體是不健康的線粒體，”該研究所生物科學副教授 Shermali Gunawardena 博士說。

結果在藥物開發的背景下可能會引起人們的興趣，因為腦細胞中 α-突觸核蛋白的異常聚集是巴金氏症的標誌，並且在患者中也觀察到了線粒體損傷。

“這項研究展示了使用果蠅幼蟲作為模型生物來研究神經元如何在巴金森氏症等毀滅性疾病中受損的優勢，”UB 生物科學博士候選人 TJ Krzystek 說。“透過這種方法，我們對巴金氏症相關蛋白質 α-突觸核蛋白如何破壞線粒體的健康和運動（細胞中能量產生的中心）有了新的認識。我們相信這項工作強調了一條有希望的途徑透過探索改善帕金森病患者線粒體健康的潛在療法。”

該研究於 8 月 17 日發表在《細胞死亡與疾病》( Cell Death and Disease)期刊上。

共同第一作者是 Krzystek 和 Rupkatha Banerjee 博士，後者是 Scripps Research 的博士後研究助理，在 UB 完成了她的生物科學博士學位。Gunawardena 是資深作者。

這項研究是一項合作努力，古納瓦德納實驗室的許多成員做出了重大貢獻。除了 Banerjee、Gunawardena 和 Krzystek 之外，該論文的作者還包括 UB 生物科學系的本科生 Layne Thurston、JianQiao Huang 和 Saad Navid Rahman，以及博士生 Kelsey Swinter，以及布宜諾斯艾利斯大學的 Tomas L. Falzone和 Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires。

詳細了解 α-突觸核蛋白和線粒體

透過對果蠅幼蟲的測試，科學家們能夠梳理出有關 α-突觸核蛋白和線粒體之間相互作用的複雜細節。

例如，該研究不僅得到結論，即α-突觸核蛋白的不同部分可能是導致線粒體斷裂和損害線粒體健康的原因；該研究還確定了這些部分，並描述了其他蛋白質如何與它們相互作用以驅動這些變化。科學家們說，更具體地說，蛋白質 PINK1 和 Parkin - 都與巴金森氏症有關 - 可能與 α-突觸核蛋白的一端相互作用以影響線粒體健康，而一種稱為 DRP1 的蛋白質可能與另一端相互作用以破壞線粒體。

“長期以來，線粒體損傷一直與巴金氏症的發病機制有關，”班納吉說。“然而，迄今為止，α-突觸核蛋白在線粒體質量控制中的作用尚未得到全面研究。我們的研究揭示了 α-突觸核蛋白的不同區域對線粒體健康產生不同影響的複雜分子機制，揭示了一個潛在的途徑這可以作為探索巴金森氏症新治療干預措施的目標。”

“通過使用影像工具和顏色標記的標記系統，我們能夠梳理出 alpha 突觸核蛋白的特定機制功能，以觀察當 alpha 突觸核蛋白升高時線粒體發生的情況，”Gunawardena 補充道。“這個系統使我們能夠在整個生物體的活神經元中同時觀察線粒體的健康狀況、大小和運動行為。”

鄭醫師補充:

這項研究對於巴金森氏症的細胞致病程因有非常深入的探討。未來完整的巴金森氏症治療應包含如何降低 α-突觸核蛋白的生成及影響，同時加強粒線體被 α-突觸核蛋白破壞的修復，期盼這樣根本治療方式早日能面世。

今年6月西班牙發表一項研究就證實胜肽可以抑制α-突觸核蛋白的聚集並防止其神經毒性，具預防及改善巴金森氏症之功效，有興趣的人不妨參考之前部落格的貼文:

https://delightdetox1268.pixnet.net/blog/post/558274129

參考文獻:

Thomas J. Krzystek, Rupkatha Banerjee, Layne Thurston, JianQiao Huang, Kelsey Swinter, Saad Navid Rahman, Tomas L. Falzone, Shermali Gunawardena. Differential mitochondrial roles for α-synuclein in DRP1-dependent fission and PINK1/Parkin-mediated oxidation. Cell Death & Disease, 2021; 12 (9) DOI: 10.1038/s41419-021-04046-3

芝加哥拉什大學醫學中心的研究作者羅伯特·S·威爾遜 (Robert S. Wilson) 博士說：“好消息是，開始進行我們在研究中所研究的那種不花錢、無障礙的活動永遠不會太晚。” “我們的研究結果證實，即使在 80 多歲的時候，開始做這些事情可能對延緩阿茲海默氏失智症的發作是有益的。”

該研究調查了 1,978 名平均年齡為 80 歲、在研究開始時沒有罹患失智症的人。人們平均被追踪了七年。為了確定他們是否患有失智症，參與者每年都會接受檢查，其中包括一些認知測試。

研究開始時，人們以五分制對七項活動的參與情況進行評分。問題包括：“在過去的一年裡，你多久看一次書？” 以及“在過去的一年中，您玩跳棋、棋盤遊戲、紙牌或拼圖等遊戲的頻率如何？”

參與者還回答了有關兒童、成年和中年認知活動的問題。

然後，研究人員對每個人的回答進行平均，每年一次或更少一次，得分為一分，每天或幾乎每天一次，得分為五分。高認知活動組的人平均得分為 4.0，這意味著每週活動數次，而低認知活動組的平均得分為 2.1，意味著每年活動數次。

在研究追蹤期間，457 名平均年齡為 89 歲的人被診斷出患有阿茲海默氏症。平均而言，活動程度最高的人在 94 歲時罹患失智症。認知活動最低的人平均在 89 歲時罹患失智症，相差五年。當研究人員調整可能影響失智風險的其他因素（如教育程度和性別）時，結果是相似的。

為了驗證低認知活動可能是失智症的早期跡象，而不是相反，研究人員還研究了在研究期間死亡的 695 人的大腦。檢查腦組織中的阿茲海默症標誌物，如澱粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積物，但研究人員發現，他們的認知活躍程度與阿茲海默症和大腦中相關疾病的標誌物之間沒有關聯。

“我們的研究發現，從事更多認知刺激活動的人可能會延遲他們罹患失智症的年齡，”威爾遜說。“重要的是要注意，在我們考慮到晚年認知活動的質量後，教育和早年認知活動都與一個人罹患阿茲海默氏症的年齡無關。我們的研究證明，認知活動與年齡之間對罹患失智症關聯性主要是你晚年所做的活動。”

該研究的一個局限性在於它是基於一群主要是受過高等教育的白人。需要進一步的研究來確定這些發現是否適用於一般人群。

該研究得到了國家老齡化研究所的支持。

鄭醫師補充:

這又是一個對於大腦用進廢退最好的示範說明研究。要老的慢，避免失智，保持大腦的活躍及使用度非常重要。越晚罹患失智症，家人及照護系統的壓力承受度越低，利己利人。

參考原文報導:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210714170134.htm

該研究發表在《阿茲海默氏症與癡呆症：轉化研究與臨床干預》( Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions)上，發現停經期接受賀爾蒙治療 6 年或更長時間的女性罹患阿茲海默氏症的可能性降低 79%，得任何神經退行性疾​​病的可能性降低 77%。

“這不是關於激素療法對減少神經退行性疾​​病影響的第一項研究，”美國亞利桑那州腦科學創新中心主任、該論文的資深作者 Roberta Diaz Brinton 博士說。“但這項研究的重要意義在於，它推動了精準賀爾蒙療法在預防神經退行性疾​​病（包括阿茲海默氏症）中的應用。”

賀爾蒙療法是治療更年期症狀最有效的方法，這些症狀可能包括潮熱、盜汗、失眠、體重增加和憂鬱。在研究期間，布林頓博士和研究團隊檢查了近 400,000 名 45 歲及以上更年期女性的保險索賠。

他們專注於美國食品和藥物管理局批准的個別激素治療藥物（包括雌激素和黃體素）以及聯合療法對神經退行性疾​​病的影響。此外，他們還評估了賀爾蒙治療類型、給藥途徑（口服與皮膚給藥）以及治療持續時間對罹病風險的影響。

他們發現，與使用合成激素相比，使用天然類固醇雌二醇或黃體酮可降低更大的風險。口服激素療法降低了合併神經退行性疾​​病的風險，而通過皮膚給藥的激素療法降低了患失智症的風險。在 65 歲或以上的患者中，總體風險降低最多。

此外，持續時間超過一年的長期治療對阿茲海默氏症、巴金森氏病和失智症的保護作用大於少於一年的短期治療。

“通過這項研究，我們獲得了原理知識。阿茲海默氏症、巴金森氏症和失智症風險的降低意味著這些疾病具有受雌激素調節的共同驅動因素，如果有共同的驅動因素，就可以有共同的治療方法，”博士說。 Brinton，他研究神經退化性疾​​病和衰老的女性大腦超過 25 年。“關鍵是賀爾蒙療法不是治療，而是保持大腦和整個系統的功能，從而預防疾病。它不是逆轉疾病；而是通過保持大腦健康來預防疾病。”

Brinton 博士的合著者包括第一作者 Gregory L. Branigan 博士，他是圖森 UArizona 醫學院的 MD-PhD 學生；Kathleen Rodgers 博士，腦科學創新中心轉化神經科學副主任，亞利桑那大學圖森醫學院藥理學教授；布賴恩科學創新中心博士後研究員 Yu Jin Kim 博士；和前博士後研究助理 Maira Soto 博士。

布林頓博士最近與他人合著了另一篇由威爾康奈爾醫學研究人員領導的論文，並發表在《科學報告》( Scientific Reports)上。這些發現證實，更年期過渡階段對大腦的結構、連通性和能量代謝有顯著影響，並為脆弱性和恢復力提供了神經學架構。

隨著 65 歲及以上人口比例的增加，與衰老相關的神經退化性疾​​病是一個主要的公共衛生問題。阿茲海默氏症目前沒有已知的治癒方法，該病在美國影響了超過 550 萬人。

鄭醫師補充:

這篇文章的問題的標準答案是客製化賀爾蒙療法，許多人對賀爾蒙療法聞之色變(連許多專業醫療人員也是，遑論一般大眾)，擔心賀爾蒙療法會導致婦癌風險提高。但這是可以透過功能醫學檢測評估進而採取相對應的措施去預防的，可惜了解又會應用的專業人員非常有限。

說到客製化，以功能醫學角度來看，賀爾蒙療法需經醫師評估，透過抽血，根據檢測結果，以天然形式的賀爾蒙(又稱生物性賀爾蒙)進行補充比較安全。每個人需要的形式及劑量最好是客製化，提醒大家留意。

參考文獻:

1. Yu Jin Kim, Maira Soto, Gregory L Branigan, Kathleen Rodgers, Roberta Diaz Brinton. Association between menopausal hormone therapy and risk of neurodegenerative diseases: Implications for precision hormone therapy. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2021; 7 (1) DOI: 10.1002/trc2.12174
2. https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/93486
3. Najar, Jenna MD1,2; Hällström, Tore MD, PhD1; Zettergren, Anna PhD1; Johansson, Lena PhD1; Joas, Erik PhD1; Fässberg, Madeleine Mellqvist PhD1; Zetterberg, Henrik MD, PhD3,4,5,6; Blennow, Kaj MD, PhD3,4; Kern, Silke MD, PhD1,2; Skoog, Ingmar MD, PhD1,2 Reproductive period and preclinical cerebrospinal fluid markers for Alzheimer disease, Menopause: July 02, 2021 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/GME.0000000000001816 

專門合成多巴胺的神經元死亡，多巴胺是大腦的主要神經傳導物質之一，會惡化巴金森氏症患者的運動和認知能力。這些神經元的流失與 α-突觸核蛋白聚集有關。最近的研究證實，低聚物(重複單元所組成的聚合物，介於小分子及大分子之間)，即這種蛋白質的初始聚集體，是 α-突觸核蛋白最具致病性的形式，是該疾病在大腦中傳播的原因。

因此，對抗這種疾病的更有希望的方法之一在於中和這些低聚體，從而減緩病理進展。然而，這些聚集體不呈現確定的結構並且它們本質上是短暫(很難抓取)的這一事實使得要鑑定足夠強度結合以探索任何臨床應用的分子變得極其困難。

巴塞羅那自治大學 (UAB) 生物技術和生物醫學研究所 (IBB) 和薩拉戈薩大學 (UniZar) 生物計算與系統綜合研究所 (BIFI) 的研究人員之間的科學合作現已能夠鑑定一種人類內源性胜肽，該胜肽與 α-突觸核蛋白寡聚體緊密結合，從而避免它們聚集並阻斷其神經毒性，這兩個過程與巴金森氏症的神經退化性密切相關。名為 LL-37 的胜肽的鑑別和研究最近發表在Nature Communications 上。

“LL-37 以選擇性方式與有毒的 α-突觸核蛋白低聚體相互作用，其強度優於先前描述的任何胜肽，相當於抗體表現出的強度。它在非常低的濃度下抑制聚集並保護神經元細胞免受損壞，”研究人員指出。

他們補充說，“LL-37 天然存在於人類有機體中，包括大腦和腸道，這些器官在巴金森氏症中會發生 α-突觸核蛋白聚集。這證實LL-37 的活性可能對某種機制產生反應由身體自身發展出來，作為自然對抗這種疾病的一種手段。”

受到這一想法的鼓舞，研究人員現在想要研究如何調節其表達，以及這種策略是否可以成為一種安全的療法，並有可能影響疾病的進程。IBB 研究員兼該研究的協調員薩爾瓦多·文圖拉 (Salvador Ventura) 表示：“巴金森氏症的治療方法可能已經存在於我們的內部，只需要正確活化即可。”

LL-37 的鑑別是在分析致病性低聚體的結構和特徵的研究框架下進行的，目的是以特定方式中和它們。進行的分析發現，具有疏水側(hydrophobic)和另一個帶正電側的螺旋胜肽是此類活性的理想選擇。這些試驗使研究人員能夠鑑定出三種具有抗聚集活性的分子：除了人類分子之外，還鑑定了存在於細菌中的第二種胜肽和第三種人工製造的分子。

除了代表巴金森氏症和其他突觸核蛋白病理的可能治療途徑外，研究中確定的分子是其診斷的有希望的工具，因為它們區分了功能性和毒性 α-突觸核蛋白種類。

“到目前為止，還沒有能夠選擇性和有效地識別有毒 α-突觸核蛋白聚集體的分子；我們在這些問題上提出的胜肽是獨一無二的，因此具有作為診斷和預後工具的巨大潛力，”研究聯合協調員 Nunilo Cremades 說， BIFI-UniZar 的研究員。

在這項研究中，除了使用有毒低聚物進行體外細胞培養外，還對 25,000 多種人類胜肽進行了計算分析，並應用了單分子光譜方法和蛋白質工程。

參與該研究的有來自 IBB-UAB 和 UAB 生物化學與分子生物學系的研究人員 Jaime Santos（文章的第一作者）、Irantzu Pallarès 和 Salvador Ventura（該研究的聯合協調員），“蛋白質折疊與構象疾病”組；和 BIFI-UniZar 研究人員 Pablo Gracia（文章的第二作者）和 Nunilo Cremades（該研究的聯合協調員、博士前研究員和首席研究員，分別來自 BIFI-Unizar 的“澱粉樣蛋白錯誤折疊和聚集”NEUROMOL 小組。

參考文獻:

Jaime Santos, Pablo Gracia, Susanna Navarro, Samuel Peña-Díaz, Jordi Pujols, Nunilo Cremades, Irantzu Pallarès, Salvador Ventura. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24039-2

研究發現，如果在2002 年有入睡困難則與 2016 年認知障礙有關。具體而言，更頻繁的入睡困難預示著情節記憶、執行功能、語言、處理速度和視覺空間表現較差。進一步的分析發現，2014 年所有面向的的憂鬱症狀和血管疾病都部分解釋了入睡困難和後期認知之間的關聯，除了情節記憶僅部分由憂鬱症狀可解釋。

“雖然越來越多的證據證實老年人的失眠和認知障礙之間存在聯繫，但鑑於失眠和認知障礙在個體間的表現存在差異，很難解釋這些關聯的性質，”主要作者 Afsara Zaheed ，他是密歇根大學心理學系臨床科學研究生。“通過使用強大的認知能力衡量標準，隨著時間的推移，調查特定失眠主訴與認知之間的關聯，我們希望進一步了解這些不同的睡眠問題是否以及如何導致較差的認知結果。”

失眠包括難以入睡或維持睡眠，或經常比預期更早醒來，儘管在床上有足夠的時間睡覺。白天的症狀包括疲勞或困倦；對睡眠不滿意；難以集中注意力；感到沮喪、焦慮或易怒；並且動機或精力不足。

該研究分析了健康與退休研究的數據，該研究涉及 2,496 名至少 51 歲的成年人。2002 年，他們報告了失眠症狀的頻率。2016 年，參與者的認知被評估為協調認知評估協議的一部分，並通過利用情節記憶、執行功能、語言、視覺結構和處理速度的綜合神經心理學量測套組進行操作。針對社會人口統計學和基礎全面認知表現進行控制的分析。

“鑑於目前缺乏針對老年認知障礙（如阿茲海默病和其他失智症）的可用治療方法，這些結果很重要，” Zaheed 說。“睡眠健康和睡眠行為通常是可以改變的。這些結果證實，定期篩檢失眠症狀可能有助於追踪和找出在中晚期入睡困難的人，這些人可能日後生活中有發生認知障礙的風險。需要額外的干預研究來確定改善失眠症狀是否有助於預防或減緩晚年認知障礙的進展。”

鄭醫師補充:

很多人會把失眠跟安眠藥物的服用畫上等號，但不管服用安眠藥物與否，中年後不易入睡，極可能就是日後認知功能障礙的前奏曲，不可輕忽。良好的睡眠品質與較佳的記憶力及認知功能有直接相關，幫助自己把覺睡好，將能大大降低日後認知障礙發生的風險!認知障礙是失智症的前兆，必須正視。

參考文獻:

Afsara Zaheed, Adam Spira, Ronald Chervin, Laura Zahodne. 537 Insomnia Symptoms and Subsequent Cognitive Performance in Older Adults: Are Depressive Symptoms and Vascular Disease Mediators? Sleep, 2021; 44 (Supplement_2): A212 DOI: 10.1093/sleep/zsab072.535

迄今為止，尋找治療這種疾病的藥物的所有嘗試均以失敗告終。失智症，包括阿茲海默氏症-幾種形式的失智症中最常見的-仍然無法治愈。然而，在比利時進行的一項由ETH研究人員Eling de Bruin參與的臨床研究現在首次發現，認知運動訓練可以改善嚴重受損的失智症患者的認知和身體技能。這項由ETH衍生公司Dividat開發的健身遊戲稱為“ Exergame”。

通過訓練提高認知能力

2015年，由以太坊研究人員帕特里克·艾肯伯格（Patrick Eggenberger）領導的一組科學家證實，同時訓練身心的老年人表現出更好的認知能力，因此也可以預防認知障礙（據ETH News報導）。但是，這項研究僅在健康受試者上進行。

“一段時間以來，人們一直懷疑體育鍛煉和認知訓練也對失智症有正面效應，”蘇黎世聯邦理工學院人類運動科學與體育學院與艾格伯格（Eggenberger）合作的德布魯因解釋道。“但是，過去很難激勵失智症患者長時間進行體育鍛鍊。”

ETH分拆結合了運動和樂趣

為了改變這種狀況，前ETH博士生Eva van het Reve於2013年與她的博士生導師Eling de Bruin和另一位博士生一起創立了ETH衍生公司Dividat。範·赫特·里夫（van het Reve）說：“我們想設計一個定制的培訓計劃，以改善老年人的生活。” 開發了一些有趣的練習，以鼓勵已經遭受身體和認知障礙的人們參加培訓，Senso培訓平台由此誕生。

該平台包括一個帶有遊戲軟體的螢幕和一個帶有四個區域的地板，這些區域可以測量步長，體重和平衡。用戶嘗試按照螢幕上的指示用腳完成一系列運動，從而使他們能夠同時訓練身體的運動和認知功能。健身遊戲也很有趣，這使得激勵受試者定期鍛鍊變得更加容易。

癡呆症患者的八週訓練

由KU Leuven博士研究生Nathalie Swinnen領導的國際團隊在ETH研究人員de Bruin的共同指導下，招募了45個研究對象。研究對像是兩個比利時養老院的居民，在研究時，他們的平均年齡為85歲，都患有嚴重的失智症狀。

“參與者被隨機分為兩組，”德布魯因解釋道。“第一小組每周八次與Dividat Senso一起訓練15分鐘，持續八週，而第二小組則聽和看他們選擇的音樂影片。” 經過為期八週的訓鍊計劃，與研究開始時相比，對所有受試者的身體，認知和心理能力進行了測量。

定期打球有效果

結果為失智症患者及其親屬提供了希望：使用該機器進行的訓練確實增強了認知技能，例如注意力，注意力，記憶力和方向。德布魯因強調說：“這是第一次希望透過有針對性的遊戲，我們不僅能夠延緩而且能夠減輕癡呆症的症狀。”

特別令人驚訝的是，對照組在八週的時間內進一步惡化，而訓練組的病情得到了顯著改善。de Bruin補充說：“這些令人鼓舞的結果符合人們的預期，即失智症患者如果不經過鍛鍊更容易惡化。”

但是好玩的訓練不僅對認知能力有正面影響-研究人員還能夠衡量對身體能力的正面效應，例如反應時間。僅八週後，訓練組中的受試者反應明顯更快，而對照組則惡化了。令人鼓舞的是，老年人對衝動的反應速度對於確定他們是否可以避免摔倒至關重要。

更好地了解大腦過程

由德布魯因（De Bruin）領導的研究小組目前正在與患有輕度認知障礙（失智症的先兆）的人一起複製這項試驗研究的結果。目的是使用MRI掃描來更仔細地研究大腦中負責認知和身體改善的神經處理狀況。

鄭醫師補充:

以失智而言，用進廢退的理論絕對適用，然而透過什麼樣的方式來幫助失智患者提高體能的鍛鍊動機?這篇研究做好很好的嘗試且結果令人寬慰。

參考文獻:

1. Nathalie Swinnen, Mathieu Vandenbulcke, Eling D. de Bruin, Riekje Akkerman, Brendon Stubbs, Joseph Firth, Davy Vancampfort. The efficacy of exergaming in people with major neurocognitive disorder residing in long-term care facilities: a pilot randomized controlled trial. Alzheimer's Research & Therapy, 2021; 13 (1) DOI: 10.1186/s13195-021-00806-7