現在，史丹佛大學醫學院研究人員領導的一項試驗研究發現，生酮飲食不僅可以在這些患者繼續用藥時恢復代謝健康，而且可以進一步改善他們的精神狀況。 3 月 27 日發表在《精神病學研究》上的研究結果證明，飲食干預可以有效幫助治療精神疾病。

精神病學和行為科學副教授、這篇新論文的第一作者Shebani Sethi 醫學博士說：「除了通常的護理標準之外，你還可以透過某種方式重新控制自己的疾病，這是非常有希望和令人鼓舞的。」 。

論文的資深作者是密西根大學健康行為與生物科學副教授 Laura Saslow 博士。

建立連線

Sethi 獲得了肥胖症和精神病學委員會的認證，她記得她第一次注意到這種關聯是什麼時候。作為一名在肥胖診所工作的醫科學生，她看到一位患有難治性思覺失調症的患者，其幻聽在生酮飲食後得到了緩解。

這促使她深入研究醫學文獻。關於使用生酮飲食治療思覺失調症的病例報告只有少數，幾十年前，但使用生酮飲食治療癲癇發作有長期的成功記錄。

參考文獻:

1. Shebani Sethi, Diane Wakeham, Terrance Ketter, Farnaz Hooshmand, Julia Bjornstad, Blair Richards, Eric Westman, Ronald M Krauss, Laura Saslow. Ketogenic Diet Intervention on Metabolic and Psychiatric Health in Bipolar and Schizophrenia: A Pilot Trial. Psychiatry Research, 2024; 335: 115866 DOI: 10.1016/j.psychres.2024.115866

「生酮飲食已被證明可以透過降低大腦神經元的興奮性來有效治療難治性癲癇發作，」Sethi 說。 “我們認為在精神疾病中探索這種治療方法是值得的。”

幾年後，Sethi 創造了代謝精神病學一詞，這是一個從能量轉換角度研究心理健康的新領域。

肉類和蔬菜

在為期四個月的試驗中，Sethi 的團隊追蹤了21 名被診斷患有思覺失調症或雙極性情感障礙、服用抗精神病藥物並患有代謝異常（如體重增加、胰島素抗性、高三酸甘油酯血症、血脂異常或血糖耐受性受損）的成年參與者。參與者被要求遵循生酮飲食，其中約 10% 的卡路里來自碳水化合物，30% 來自蛋白質，60% 來自脂肪。他們沒有被告知要計算卡路里。

「飲食的重點是完整的非加工食品，包括蛋白質和非澱粉類蔬菜，而不是限制脂肪，」Sethi 說，他與參與者分享了對生酮友好的飲食想法。他們還獲得了生酮食譜和健康教練的幫助。

研究小組透過每週測量血酮濃度來追蹤參與者遵循飲食的情況。 （酮是身體分解脂肪（而不是葡萄糖）獲取能量時產生的酸。）到試驗結束時，14 名患者完全依從，6 名半依從，只有 1 名不依從。

感覺好多了

在整個試驗過程中，參與者接受了各種精神和代謝評估。

在試驗之前，29% 的參與者符合代謝症候群的標準，代謝症候群的定義是至少患有五種病症中的三種：腹部肥胖、三酸甘油酯升高、低HDL 膽固醇、血壓升高和空腹血糖值升高。經過四個月的生酮飲食後，沒有參與者出現代謝症候群。

參與者的體重平均減輕了 10%；腰圍減少了 11%；且血壓、體重指數、三酸甘油酯、血糖濃度和胰島素抗性較低。

「我們看到了巨大的變化，」Sethi 說。 “即使你正在服用抗精神病藥物，我們仍然可以逆轉肥胖、代謝症候群和胰島素抗性。我認為這對患者來說非常令人鼓舞。”

精神方面的益處也很驚人。平均而言，參與者在精神科醫生對精神疾病的評分（稱為臨床總體印象量表）上提高了 31%，其中四分之三的人表現出具有臨床意義的改善。總體而言，參與者還報告了更好的睡眠和更高的生活滿意度。

「參與者報告說他們的精力、睡眠、情緒和生活品質都有所改善，」Sethi 說。 “他們感覺更健康，更有希望。”

研究人員對大多數參與者堅持這種飲食方式印象深刻。 「與半遵從組相比，我們發現完全遵從組有更多益處，這證明潛在的劑量反應關係，」Sethi 說。

大腦的替代燃料

Sethi 說，越來越多的證據證明，思覺失調症和雙極性情感障礙等精神疾病源於大腦代謝缺陷，影響神經元的興奮性。

研究人員推測，就像生酮飲食可以改善身體其他部位的新陳代謝一樣，它也可以改善大腦的新陳代謝。

Sethi 說：“任何改善新陳代謝健康的方法都可能改善大腦健康。” “但是生酮飲食可以為能量功能障礙的大腦提供酮作為葡萄糖的替代燃料。”

她補充說，可能有多種機制在起作用，小型試點試驗的主要目的是幫助研究人員發現訊號，從而指導設計更大規模、更穩健的研究。

身為醫生，Sethi 照顧許多患有嚴重精神疾病和肥胖或代謝症候群的患者，但很少有研究關注這一治療不足的人。

她是史丹佛大學醫學院代謝精神病學診所的創辦人和主任。

「我的許多患者都患有這兩種疾病，所以我的願望是看看代謝干預措施是否可以幫助他們，」她說。 “他們正在尋求更多幫助。他們只是希望感覺好點。”

密西根大學的研究人員；加州大學舊金山分校；杜克大學對這項研究做出了貢獻。

參考文獻:

1. Shebani Sethi, Diane Wakeham, Terrance Ketter, Farnaz Hooshmand, Julia Bjornstad, Blair Richards, Eric Westman, Ronald M Krauss, Laura Saslow. Ketogenic Diet Intervention on Metabolic and Psychiatric Health in Bipolar and Schizophrenia: A Pilot Trial. Psychiatry Research, 2024; 335: 115866 DOI: 10.1016/j.psychres.2024.115866

「羅伊氏乳桿菌是一種會影響體內多個器官的細菌，」貝勒大學分子病毒學和微生物學助理教授、共同通訊作者 Sara Di Rienzi 博士說。

「研究人員發現，這些細菌可以減少成人和囓齒動物模型的腸道炎症，抑制骨質疏鬆症包含動物模型和人體臨床試驗中的骨質流失，促進小鼠和人類的皮膚傷口癒合，並改善六種自閉症譜系小鼠模型的社會行為失調。”

在羅伊氏乳桿菌的這些作用中，促進社會行為和傷口癒合的能力已被證明需要激素催產素的信號傳導，但人們對其如何發生知之甚少。

「我們研究了羅伊氏乳桿菌、催產素和大腦等遠處器官之間的聯繫，並發現了意想不到的發現，」第一作者、貝勒大學分子病毒學和微生物學助理教授希瑟·丹霍夫博士說。

「催產素主要是在下視丘（參與調節進食和社會行為的大腦區域）以及其他器官中產生的。鑑於其他大腦產生的荷爾蒙也在腸道中產生，我們測試了催產素本身是在腸道中產生的新想法。也在羅伊氏乳桿菌。”

研究人員逐步建立了他們的案例。首先，他們回顧了腸上皮的單細胞 RNA-Seq 資料集，該資料集顯示了哪些基因在該組織中表現。

他們發現催產素基因在多種物種的上皮細胞中表達，包括小鼠、獼猴和人類。

然後，利用螢光顯微鏡，研究團隊發現催產素直接存在於人類腸道類器官（也稱為迷你腸道）上，這是腸道組織的實驗室模型，概括了其許多功能和結構。

「最後，一個重要的時刻是我們在人體腸道組織樣本中觀察到催產素，證明催產素是一種腸道激素，」迪里恩齊說。

「我們也確定了羅伊氏乳桿菌調節人類腸道組織和人類腸道類器官分泌催產素的機制，」丹霍夫說。

“羅伊氏乳桿菌刺激腸道內的腸內分泌細胞釋放腸道激素促胰液素( secretin)，進而刺激另一種腸道細胞類型，即腸上皮細胞，釋放催產素。”

「我們對這些發現感到興奮，」共同通訊作者、分子病毒學和微生物學教授、貝勒丹·L·鄧肯綜合癌症中心成員羅伯特·布里頓博士說。「這些細菌對身體的各個部位都有正面作用，但尚不清楚這是如何發生的。我們的研究結果證明，腸道中也會產生催產素，這是羅伊氏乳桿菌影響催產素分泌的新機制。現在，我們正在研究致力於使用缺乏腸道催產素的新小鼠模型來確定自閉症譜系障礙的潛在治療方法，以獲得對腸道中產生的催產素、社會行為和大腦之間的聯繫的新認識。”

參考文獻:

1. Heather A. Danhof, Jihwan Lee, Aanchal Thapa, Robert A. Britton, Sara C. Di Rienzi. Microbial stimulation of oxytocin release from the intestinal epithelium via secretin signaling. Gut Microbes, 2023; 15 (2) DOI: 10.1080/19490976.2023.2256043

當 3 號染色體的一小部分缺失（稱為 3q29 缺失症候群）時，患思覺失調症的風險會增加約 40 倍。研究人員現已分析了兩種 3q29 缺失症候群模型中基因活性改變的重疊模式，其中包括使用 CRIPSR 改造小鼠，以及用於研究疾病的人腦類器官或三維組織培養物。這兩個系統都表現出粒線體功能受損。這種功能障礙會導致大腦能量不足，並導致精神症狀和疾病。

羅格斯羅伯特伍德約翰遜醫學院精神病學、神經科學和細胞生物學副教授、該研究的共同資深作者Jennifer Mulle 表示：“我們的數據有力地支持了這樣的假設，即粒線體失調是導致思覺失調症的一個因素。”研究發表在《科學進展》期刊上。“粒線體動力學和神經元成熟之間的相互作用是需要進行進一步詳細和嚴格研究的重要領域。”

羅格斯大學先進生物技術和醫學中心成員Mulle 及其同事於2010 年首次證明3q29 缺失是思覺失調症的一個危險因素。這些發現與思覺失調症的另一個遺傳風險因素22q11 缺失症候群（或DiGeorge 症候群）的研究結果一致，還發現這與粒線體功能受損有關。

“對於與思覺失調症相關的遺傳變異，我們希望了解細胞層級的主要病理學，”埃默里大學醫學院細胞生物學助理教授、該研究的共同主要作者 Ryan Purcell 說。“這為我們提供了一個立足點，可能有助於突破思覺失調症的多基因複雜性並更好地理解神經生物學。”

大約三萬分之一的人出生時患有 3q29 缺失症候群。除了增加罹患思覺失調症的風險外，3q29 缺失還可能導致智力障礙、自閉症障礙和先天性心臟缺陷。3q29 缺失對思覺失調症風險的影響比任何單一已知基因變異都要大，但缺失中單個基因的貢獻仍有待闡明。

各種與思覺失調症相關的染色體缺失損害粒線體的發現與該領域的預期背道而馳，即此類突變會改變連接神經元的突觸中的蛋白質。然而，粒線體對於耗能突觸的功能至關重要，因此這些模型可能並不衝突。

同樣令人驚訝的是，3q29 細胞的粒線體功能很差，因為缺失的 22 個基因中只有一個似乎編碼位於粒線體中的蛋白質。然而，研究人員表示，該基因或該區間內的其他基因可能會調節粒腺體蛋白質的產生或輸入。

每個細胞中都存在粒線體，它從糖或脂肪中產生能量。有時這個過程是有氧的（通過吸入空氣中的額外氧氣來完成），有時是厭氧的（在沒有氧氣的情況下完成）。

由於粒線體功能改變，3q29 細胞缺乏代謝靈活性，這意味著它們的粒線體難以適應能量來源的變化。這可能會干擾神經元的發育，因為成熟的神經元在分化時需要轉而依賴有氧能量產生。

結果說明了 3q29 缺失如何影響整個身體，而不僅僅是大腦：對粒線體的影響在腎細胞和腦細胞中都可見。患有 3q29 缺失症候群的個體體型也往往較小，這可能是由於脂肪代謝改變所致。

“最終，我們希望了解哪些細胞變化與特定的臨床結果相關，這可能有助於設計更有效的治療策略，”珀塞爾說。

參考文獻:

1. Ryan H. Purcell, Esra Sefik, Erica Werner, Alexia T. King, Trenell J. Mosley, Megan E. Merritt-Garza, Pankaj Chopra, Zachary T. McEachin, Sridhar Karne, Nisha Raj, Brandon J. Vaglio, Dylan Sullivan, Bonnie L. Firestein, Kedamawit Tilahun, Maxine I. Robinette, Stephen T. Warren, Zhexing Wen, Victor Faundez, Steven A. Sloan, Gary J. Bassell, Jennifer G. Mulle. Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion. Science Advances, 2023; 9 (33) DOI: 10.1126/sciadv.adh0558

鄭醫師補充:

營養醫學(尤其是功能醫學)常在思覺失調的患者身上看到粒線體功能不佳或是受損，因此在協助症狀穩定及改善時，也會針對粒線體功能低下來做補強，現行思覺失調症的藥物治療並未涵蓋粒線體功能的調整，期待相關研究能早日和臨床結合，研發針對提升粒線體功能提升的治療，讓相關疾患的患者早日受益。

在青少年後期的大腦中，神經細胞之間不太理想的連接會正常消除。修剪這些連接，即所謂的突觸，對於功能性神經網絡的發展非常重要。然而，精神分裂症患者的突觸較少。幾年前，卡羅林斯卡醫學院的研究人員可以在一個實驗模型中發現，思覺失調症患者的突觸消除增加，並且可能與編碼補體成分 4A (C4A) 的基因有關，C4A 是一種參與免疫信號傳導的蛋白質。 

該團隊現已開發出一種測量腦脊液中 C4A 濃度的方法。在兩個獨立的研究對象中，他們觀察到首次發作精神病患者的 C4A 濃度升高，這些患者幾年後會發展為思覺失調症。 

“在檢查了遺傳風險變異後，我們仍然觀察到 C4A 濃度升高，”該研究的第一作者、卡羅林斯卡學院生理學和藥理學系的博士生 Jessica Gracias Lekander 說。 

促發炎細胞因子 IL-1beta 和 IL-6 先前已被證明在思覺失調症中升高，研究人員進行了新的實驗，他們可以證明這些細胞因子刺激 C4A 基因的表達，而具有高 C4A 濃度的患者在腦脊液中也顯示出高濃度的 IL-1beta。C4A 濃度也與突觸密度的標誌物相關。 

“這證明我們在實驗室中看到的影響也與大腦相關，並且發炎增強了遺傳風險變異的影響，”卡羅林斯卡醫學院生理學和藥理學系的資深作者 Carl Sellgren Majkowitz 和 Psykiatri 說。 Nordväst，斯德哥爾摩地區。 

研究人員希望他們的發現將導致更有效和個性化的治療策略，並成為新興的精準精神病學的一部分。 

Carl Sellgren Majkowitz 說：“現有的治療方法是非個性化的，並且側重於減少已經患上這種疾病的患者的精神病症狀。” 

鄭醫師補充:

不可諱言，近幾年對於思覺失調症的發病主因，大多聚焦在基因變異上，然而，只要稍具臨床經驗的專業人員都很清楚，有變異的基因，不見得一定會發病，那麼到底導致發病的原因還有哪些?這則研究報導提供了重要的結論給治療專業及患者家屬們，讓精神疾病的治療及預防，有了新思維及更有效率的處置方向。

在思覺失調症的治療或預防選項中，鮮少有治療者會把重點放在降低腦部發炎上，然而這項研究提醒我們，除了基因外，發炎是促成思覺失調發作的主因之一，有家族精神病遺傳體質的人，想要預防或是改善精神疾病，發炎的控制與改善可能是絕大部分治療者不會注意但卻攸關重大的一環，如能做好發炎管控，我認為在精神疾病的預防或是治療控制改善會事半功倍。

參考文獻:

1. Jessica Gracias, Funda Orhan, Elin Hörbeck, Jessica Holmén-Larsson, Neda Khanlarkani, Susmita Malwade, Sravan K. Goparaju, Lilly Schwieler, İlknur Ş. Demirel, Ting Fu, Helena Fatourus-Bergman, Aurimantas Pelanis, Carleton P. Goold, Anneli Goulding, Kristina Annerbrink, Anniella Isgren, Timea Sparding, Martin Schalling, Viviana A. Carcamo Yañez, Jens C. Göpfert, Johanna Nilsson, Ann Brinkmalm, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Göran Engberg, Fredrik Piehl, Steven D. Sheridan, Roy H. Perlis, Simon Cervenka, Sophie Erhardt, Mikael Landen, Carl M. Sellgren. Cerebrospinal fluid concentration of complement component 4A is increased in first episode schizophrenia. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-33797-6

密蘇里大學的一項新研究發現，自閉症兒童和青少年的胃腸道問題與內化症狀之間存在“雙向”關係——這意味著這些症狀似乎同時相互影響。這些發現可能會影響未來的精準醫學研究，該研究旨在開發客製化治療，以緩解患有胃腸道問題的自閉症患者的疼痛。

“研究發現，胃腸道問題與一些自閉症兒童的壓力反應增加以及攻擊性和易怒性有關，”湯普森自閉症和神經發育障礙中心 MU 衛生專業學院助理研究教授布拉德·弗格森說。 MU醫學院放射科。“這可能會發生，因為一些患有自閉症的孩子無法口頭表達他們的胃腸道不適以及他們的總體感受，這可能非常令人沮喪。我們研究的目標是找出與個人同時有胃腸道問題及患有自閉症其相關的因素，因此我們可以設計治療方法來幫助這些人感覺更好。”

在這項研究中，弗格森和他的團隊分析了 MU Thompson 自閉症和神經發育障礙中心 620 多名患有胃腸道問題的自閉症患者的健康數據。然後，研究小組檢查了胃腸道問題與內化症狀之間的關係，例如壓力、焦慮、憂鬱和社交退縮。弗格森解釋說，這些發現為自閉症患者胃腸道疾病中“腸腦軸”或大腦與消化道之間的聯繫的重要性提供了更多證據。

“來自大腦的壓力信號可以改變神經傳導物質（如血清素和正腎上腺素）在腸道中的釋放，這些神經傳導物質控制胃腸道運動，或糞便在腸道中的運動。壓力也會影響腸道中稱為微生物群的細菌的平衡，它可以改變胃腸功能，”弗格森說。“然後腸道將信號發送回大腦，這反過來又會導致焦慮、憂鬱和社交退縮的感覺。然後循環重複，因此針對來自大腦和腸道信號的新療法可能提供最多對一些患有胃腸道疾病和自閉症的孩子有好處。”

弗格森說，需要一個跨學科的專家團隊來幫助解決這個複雜的問題並開發未來的治療方法。

Ferguson 與 MU Thompson 自閉症和神經發育障礙中心的神經學家 David Beversdorf 合作，後者還研究自閉症患者的胃腸道問題。在最近的一項研究中，在 MU 藝術與科學學院和 MU 醫學院任職的 Beversdorf 幫助確定了與自閉症兒童胃腸道問題相關的特定 RNA 生物標誌物。

“有趣的是，Beversdorf 及其同事的研究發現了與長期壓力以及憂鬱和胃腸道紊亂後的焦慮行為相關的 microRNA 之間的關係，為我們的研究發現提供了一些相同的證據，”弗格森說。

現在，弗格森和貝弗斯多夫正在合作，在臨床試驗中確定減壓藥物對胃腸道問題的影響。

“我與 Beversdorf 和 MU Thompson 中心自閉症研究核心 (ARC) 有著良好的關係，這使我們的團隊能夠迅速從實驗室的發現進入臨床試驗，”弗格森說。

弗格森解釋說，一些治療可能對某些自閉症患者有效，但不一定適用於其他人。

“我們的團隊使用基於生物標誌物的方法來尋找對某些治療反應良好的人體內常見的標誌物，”弗格森說。“我們的目標是最終開發一種快速測試，根據患者獨特的生物標誌物特徵，包括壓力標誌物、腸道細菌組成、遺傳學、同時發生的心理障礙或兩者的結合。這樣，我們可以在正確的時間為正確的患者提供正確的治療。”

“自閉症障礙青少年內化症狀與胃腸道問題之間的雙向關係”最近發表在《自閉症與發育障礙期刊》上。弗格森還與馬里斯特學院心理學系助理教授 Kristen Dovgan 和馬里斯特學院心理學系本科生 Kyra Gynegrowski 合作。該研究的資金由自閉症之聲自閉症治療網路提供，該網路現在被稱為自閉症護理網路。

在最近的一項研究中，Beversdorf 與賓夕法尼亞州立大學的一名研究人員合作，確定了與自閉症兒童胃腸道問題相關的特定 RNA 生物標誌物。這些發現有朝一日可能有助於實現減輕這些人痛苦的個性化治療的目標。

在全國多個學術醫療中心收集了近 900 名兒童的唾液樣本，其中一些兒童患有自閉症並經歷過胃腸道紊亂。在分析樣本後，研究人員確定了與患有自閉症並出現胃腸道症狀的兒童相關的特定 RNA 生物標誌物。

“我們想了解兒童的身體如何對口腔中的各種細菌做出反應，並確定這些相互作用是否會導致胃腸道症狀，”與 Beversdorf 合作的賓夕法尼亞州立醫學院兒科副教授史蒂夫希克斯說在研究上。“透過在自閉症兒童的唾液中識別這些特定的 microRNA，這些分子可以作為未來的目標，用於開發新的治療方法或追踪患有自閉症相關胃腸道疾病的兒童的藥物有效性。”

Beversdorf 補充說，RNA 在整個人體中都具有調節特性，研究中確定的特定 RNA 可能對與新陳代謝、消化、憂鬱和成癮相關的生物途徑具有調節作用。

“這是那些‘先有雞還是蛋’的案例之一，我們仍然不知道它是否是可能導致胃腸道問題的 RNA，或者胃腸道問題是否導致 RNA 表達不同，但我們已經確定了關係，這將有助於進一步探索前進，”貝弗斯多夫說，他還在 MU 文理學院和 MU 醫學院任職。“這項研究有一天可能有助於精準醫學，我們可以在很長一段時間內追踪患有自閉症和胃腸道症狀的兒童，並評估他們對個性化治療的反應，最終目標是減輕他們的症狀並改善他們的症狀及生活品質。”

“自閉症和神經發育障礙兒童胃腸功能障礙的唾液 RNA 生物標誌物：對精準醫學的潛在影響”最近發表在《精神病學前沿》( Frontiers in Psychiatry)上。該研究的資金由美國國立衛生研究院提供。該研究的合著者包括 Kristin Sohl、David Levitskiy、Priscilla Tennant、Robin Goin-Kochel、Rebecca Shaffer、Alexandra Confair 和 Frank Middleton。

參考文獻:

1. David Q. Beversdorf, Kristin Sohl, David Levitskiy, Priscilla Tennant, Robin P. Goin-Kochel, Rebecca C. Shaffer, Alexandra Confair, Frank A. Middleton, Steven D. Hicks. Saliva RNA Biomarkers of Gastrointestinal Dysfunction in Children With Autism and Neurodevelopmental Disorders: Potential Implications for Precision Medicine. Frontiers in Psychiatry, 2022; 12 DOI: 10.3389/fpsyt.2021.824933

思覺失調症患者俱有多種可觀察到的症狀。在這項研究中，研究人員專注於該範圍的極端——一組 112 名患有嚴重、極難治療的思覺失調症患者，他們需要在紐約州住院設施長期住院治療。

“假設是這些患者可能有更高的致病突變患病率，因為他們患有如此嚴重的疾病，這就是我們最終看到的，”該研究的通訊作者 Zoghbi 和 Beth K 說。 Stuart C. Yudofsky 貝勒的學者。

Zoghbi 和他的團隊檢查了一組“不耐受”基因的突變，這些基因在健康的普通人群中很少發生突變。他們進行了基因測序，並檢查了影響基因功能的罕見、破壞性變異的負擔，分為三組：嚴重思覺失調症患者、典型思覺失調症患者和健康個體對照組。

超過 48% 的極難治療思覺失調症患者至少攜帶一種罕見的、破壞性的變異，而典型思覺失調症患者的這一比例約為 30%，對照組為 25%。與典型思覺失調症患者相比，重度思覺失調症患者檢視先前與思覺失調症相關的基因中也具有更高的變異負荷。

“我們認為，這種研究方法可能是一種新範式，通過關注受疾病嚴重影響的個體，試圖了解如何豐富精神疾病中的遺傳信號，”Zoghbi 說，他也是精神病學的負責人。貝勒醫學院 Menninger 精神病學和行為科學系遺傳學博士。

識別嚴重思覺失調症患者的罕見變異風險因素可以更好地了解預後和治療阻抗，並為受這種疾病影響的家庭提供更多的遺傳諮詢機會。Zoghbi 說，這項研究也可能為未來針對與思覺失調症相關的基因突變的療法研究奠定基礎。

“我們希望這項研究能夠為這些因病情嚴重而經常被排除在前沿研究之外的患者帶來光明和關注，”佐格比說。

鄭醫師補充:

在思覺失調症的臨床治療與觀察研究中，患者彼此的疾病嚴重度表現與預後功能表現相差甚大，過去沒有客觀臨床檢查或是數據可以參考，所幸，近幾十年牽涉基因的臨床研究大大突破精神疾病的盲點，而在嚴重的思覺失調症患者，常可見家族遺傳的關聯，基因變異的證據正是其中關鍵。

透過基因檢測了解特定精神疾病相關的基因位點是否存在變異，在臨床上，已經有相關實驗室及廠商能提供基因檢測的結果，藉以推估各項疾病風險高低，因此客製化醫療檢查或評估中，基因檢測具不可或缺的重要性。不同基因位點變異對於疾病的發生率及嚴重性有極大差異，如有患者或者是當事人想透過基因檢測預估未來相關疾病風險，都不妨藉由基因檢測的結果來深入了解。

不管是遺傳風險或者是疾病風險管控，基因位點變異與疾病的相關性，值得更多臨床研究與實務能量的灌注，也期待基因學的研究能為預防醫學及疾病治療帶來更多的公衛疾病風險預防與臨床治療的加分。

參考文獻:

1. Anthony W. Zoghbi, Ryan S. Dhindsa, Terry E. Goldberg, Aydan Mehralizade, Joshua E. Motelow, Xinchen Wang, Anna Alkelai, Matthew B. Harms, Jeffrey A. Lieberman, Sander Markx, David B. Goldstein. High-impact rare genetic variants in severe schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (51): e2112560118 DOI: 10.1073/pnas.2112560118

早期精神病分階段治療和可接受性指南 (STAGES) 研究比較了兩組年輕人，年齡在 15 到 25 歲之間，他們將 FEP 轉介給早期精神病服務專業人員。

兩組都接受了強化的心理社會干預，一組還接受了低劑量的抗精神病藥物，另一組接受了安慰劑。結果已發表在思覺失調症公報(Schizophrenia Bulletin Open)期刊上。

該研究發現，在強化心理社會干預中加入抗精神病藥物並不會在前六個月內帶來更好的症狀和功能結果，這證實可能不需要在病程早期對所有罹患精神病的人使用抗精神病藥物。

領導這項研究的 Orygen 研究員 Shona Francey 博士說，該團隊想調查藥物是否是早期 FEP 年輕人治療的重要組成部分。

“對於相當多的年輕人來說，確實如此。但是，我認為一些年輕人可以在沒有藥物的情況下從精神病中恢復，至少在最初階段，”她說。

目前的臨床建議從精神病發作開始就建議服用抗精神病藥物，設法讓精神病症狀的快速恢復和改善。

然而，弗朗西博士說，實際上，很多人反對，出於各種原因不服藥。

“藥物可能對年輕人產生嚴重的副作用，包括體重增加，這是年輕人關注的一個重要問題。還有各種性方面和其他身體副作用，都需要服藥的年輕人去應對。”

Francey 博士說，並非所有年輕人都能延遲服用抗精神病藥物。“對於許多患有早期 FEP 的年輕人來說，藥物治療可能是他們治療計劃的重要組成部分。但是，對於那些不想吃藥的年輕人來說，心理干預和完整病例管理可能是一種可行的治療模式。

“這項研究的結果告訴我們，如果一個年輕人不願意服用 FEP 的抗精神病藥物，可以提供一段時間的強化心理社會治療作為替代方案，”弗朗西博士說。

她說需要進行更大規模的試驗來調查是否可以向特定的 FEP 年輕群體推薦無抗精神病藥物治療。

“目前已使用藥物作為監督治療的一部分的年輕人應該在醫生的指導下持續服藥，”弗朗西博士說。

這項研究得到了國家健康和醫學研究委員會和 Janssen-Cilag 的資助。

參考文獻:

Patrick D McGorry, Michael Berk, Stephen Wood, Andrew D Thompson, Susy Harrigan, Alex Fornito, Mario Alvarez-Jimenez, Kelly Allott, Aswin Ratheesh, Melissa J Kerr, Hok Pan Yuen, Lara Baldwin, Jessica Graham, Barnaby Nelson, Brian O’Donoghue, Shona M Francey. Psychosocial Intervention With or Without Antipsychotic Medication for First-Episode Psychosis: A Randomized Noninferiority Clinical Trial. Schizophrenia Bulletin Open, 2020; 1 (1) DOI: 10.1093/schizbullopen/sgaa015

在本月發表於《生化與生物物理研究通訊》(Biochemical and Biophysical Research Communications)上的一項研究中，筑波大學的研究人員發現，青春期的低強度運動（這是一個關鍵的發育時期）顯著減少了思覺失調症小鼠模型的異常行為。

已發現發育期間的豐富環境對腦功能有許多正面影響，包括預防神經發育障礙。儘管運動似乎具有特別重要的作用，但豐富環境中存在的變量組合可能難把有幫助的潛在機制獨立出來。為了解決這個問題，筑波大學的研究人員開發了一種新的運動模型，其中老鼠以固定的速度在跑步機上奔跑。然後，他們測試了低強度跑步機的運動是否可以預防思覺失調症小鼠模型的異常行為。

該研究的主要作者小泉光（Hikaru Koizumi）說：“先前的研究表明，運動可以增強神經元的傳導，並具有其他有益的作用。” “然而，在進行輪轉運動(小鼠經常測試使用)的研究中，運動的強度，持續時間和頻率有所不同，因此很難確定要對人類產生這些積極影響需要進行多少運動。”

為了解決這個問題，研究人員檢查了周產期發育過程中暴露於天使塵（Phencyclidine，簡稱PCP）的小鼠的行為和神經功能，這是思覺失調症的常見模型。然後將這些小鼠在青春期進行4週的低強度運動，並進行測試以觀察它們是否表現出異常行為和相關的神經系統異常。

“結果令人驚訝，”資深作家秀谷秀明教授解釋說。“我們的發現低強度運動可以預防異常行為，這證實運動可能直接有助於預防思覺失調症。”

這對思覺失調症的潛在神經病理學具有重要意義，特別是考慮到低強度運動可以恢復與預期行為異常相關的神經訊號變化。

Soya教授說：“我們的研究發現，在發育過程中輕度的運動習慣可能會對有易遺傳思覺失調症基因的患者產生強大的預防作用。因此，運動對於處於患此病風險的個體而言可能是特別重要的考慮因素。” 。

在發育過程中進行輕度運動可以蓋過或改善由於遺傳所致的神經發育異常，從而預防思覺失調症。針對處於危險中的個體的專門運動計劃可能會成功預防會嚴重影響這些個體的生活品質的思覺失調症的發展。

參考文獻:

Hikaru Koizumi, Taichi Hiraga, Leandro K. Oharomari, Toshiaki Hata, Takeru Shima, Jang Soo Yook, Masahiro Okamoto, Akihiro Mouri, Toshitaka Nabeshima, Hideaki Soya. Preventive role of regular low-intensity exercise during adolescence in schizophrenia model mice with abnormal behaviors. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2020; DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.032

科學家說，感染弓形蟲的人會出現行為變化，全球有25億人被感染，並引發弓形體病。這種變化可能與正腎上腺素(norepinephrine)的含量降低有關。正腎上腺素是在大腦中釋放的一種化學物質，是壓力反應的一部分。正腎上腺素還控制神經發炎，活化腦部免疫系統抵抗感染。

正腎上腺素和神經發炎與神經心理疾病有關，例如思覺失調症，阿茲海默氏病和ADHD。

儘管通常被認為在人類中無症狀，但弓形蟲感染可導致人頭痛，神智不清和癲癇發作，並增加對思覺失調症的罹病率，並讓免疫功能低下的患者致命。

弓形蟲只能在貓中有性繁殖。它形成囊包，掉在貓的糞便中。它通過攝取被這些囊包污染的任何東西，例如水，土壤或蔬菜，進入新宿主。通過輸血、未經高溫消毒的山羊奶；吃生的或未煮熟的肉，或從母親傳到胎兒。

幾週後，感染進入休眠期，隨後在腦中形成囊腫。他們可以在那潛伏很多年，甚至可以終身。正是在這個階段，感染降低了大腦正腎上腺素的免疫調節因子。

寄生蟲影響大腦功能的機制了解甚少。但是，由利茲大學和圖盧茲大學領導的研究證實，這種寄生蟲降低正腎上腺素的能力會中斷對免疫系統活化的控制，從而導致過度活躍的免疫反應(發炎)，進而可能改變宿主的認知狀態。

研究結果-正腎上腺素傳導和神經發炎串擾調節弓形蟲誘導的行為改變-已發表在《免疫學趨勢》(Trends in Immunology)中。

利茲生物學學院遺傳，疾病與發展副教授格倫·麥康基（Glenn McConkey）發表了這項研究說：“我們的見解將弓形蟲如何改變宿主行為的兩個相反的理論聯繫在一起，這種感染可適用於其他神經系統，有一個學派認為，行為改變是由對感染的免疫反應引起的，另一學派認為是由於神經傳導物質的改變而引起的。”

“這項研究將有助於理解大腦發炎與認知之間的聯繫，這對於抗精神病藥物的未來發展至關重要。”

鄭醫師補充:

這篇研究報導主要還是要強調發炎，降低了正腎上腺素的免疫調控能力，導致大腦及神經系統免疫失控，進而導致精神症狀及行為改變。要控制或者根本改善精神疾患，控制大腦發炎至關緊要。沒有控制發炎，只想一味靠藥物來調控神經傳導物質的失衡，極可能是治標不治本，甚至徒勞無功。

參考文獻:

Conor Laing, Nicolas Blanchard, Glenn A. McConkey. Noradrenergic Signaling and Neuroinflammation Crosstalk Regulate Toxoplasma gondii-Induced Behavioral Changes. Trends in Immunology, 2020; DOI: 10.1016/j.it.2020.10.001

該研究發表在最新版的《JAMA精神病學》上，由RCSI醫學與健康科學大學的研究人員領導。

根據某些標準，例如輕度或短暫的精神病症狀，某些人被認為在臨床上有發展為思覺失調症的高風險。但是，這些人中只有20％至30％會繼續發展為精神病。

研究人員分析了從臨床上患有精神病高危人群中採集的血液樣本。對這些人進行了數年的隨訪，以了解誰患有和未患有精神病。

在評估了血液樣本中的蛋白質並使用機器學習(人工智慧)分析了這些數據之後，科學家們能夠在早期血液樣本中找到蛋白質的模式，從而可以預測出誰在後續行動中發展為精神病。

這些蛋白質中的許多都與發炎有關，這證實​​繼續發展為精神病的人的免疫系統有早期變化。研究結果還發現，可以使用之前幾年採集的血液樣本來預測其結果。

最準確的測試是基於10種預測性最強的蛋白質。它正確地確定了在93％的高風險病例中會繼續發展為精神病的人，並且正確地確定了在80％的病例中不會繼續罹患精神病的族群。

該研究的資深作者，通訊作者，RCSI分子精神病學教授David Cotter教授說：“理想情況下，我們希望預防精神病，但是這需要能夠準確識別出誰風險最高。”

“我們的研究證實，在機器學習的幫助下，對血液樣本中蛋白質濃度的分析可以預測誰真正處於危險之中，並可能從預防性治療中受益。我們現在需要在其他精神病高危族群研究這些標的物以證實這些發現。”

一項專利申請已經提交，研究團隊正在通過許可或與行業合作將這項研究商業化。

這項研究由歐洲共同體第七框架計劃的歐洲國家精神分裂症研究基因與環境相互作用網絡（EU-GEI）項目（EU-GEI項目），英國醫學研究理事會和愛爾蘭健康研究委員會資助。

RCSI博士研究生和愛爾蘭臨床學術培訓（ICAT）研究員David Mongan在RCSI精神病學系的David Cotter教授和Mary Cannon教授的指導下分析了數據。ICAT計劃得到了Wellcome信託基金和健康研究委員會，衛生服務執行機構國家醫生培訓和計劃以及北愛爾蘭衛生與社會保健研究與開發部門的支持。在UCD康威學院的Gerard Cagney博士的監督下分析了血液樣本。

鄭醫師補充:

1.這篇研究告訴我們，精神病的發生與身體發炎程度有關，是否再發的關鍵仍是身體發炎程度高低來決定。換句話說，思覺失調症患者，降低身體發炎，能夠降低復發風險。

2.不是每位身體容易發炎的人都會發作精神病，身體容易發炎最加上相關疾病變異基因的體質才是關鍵。若是這項代謝體檢測可以上市，再結合基因檢測，以機器學習來交叉比對分析，將是否精神病復發的風險預估準確性提高，將能在預防及治療上，大大造福這些患者。

參考文獻:

David Mongan, Melanie Föcking, Colm Healy, Subash Raj Susai, Meike Heurich, Kieran Wynne, Barnaby Nelson, Patrick D. McGorry, G. Paul Amminger, Merete Nordentoft, Marie-Odile Krebs, Anita Riecher-Rössler, Rodrigo A. Bressan, Neus Barrantes-Vidal, Stefan Borgwardt, Stephan Ruhrmann, Gabriele Sachs, Christos Pantelis, Mark van der Gaag, Lieuwe de Haan, Lucia Valmaggia, Thomas A. Pollak, Matthew J. Kempton, Bart P. F. Rutten, Robert Whelan, Mary Cannon, Stan Zammit, Gerard Cagney, David R. Cotter, Philip McGuire. Development of Proteomic Prediction Models for Transition to Psychotic Disorder in the Clinical High-Risk State and Psychotic Experiences in Adolescence. JAMA Psychiatry, 2020; DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2020.2459

馬里蘭州巴爾的摩市肯尼迪·克里格研究所自閉症及相關疾病中心主任麗貝卡·蘭達博士說，需要幫助父母識別自閉症和其他溝通延遲的警告信號。

蘭達博士說：“我們希望鼓勵父母成為孩子成長的良好觀察者，以便他們能最早看到嬰兒的溝通，社交和運動技能延遲發展的指標。”他還告誡說，一些患有自閉症的孩子直到第二個生日之後才顯示出徵兆，或者在典型地出現退化。

在過去的十年中，Landa博士追踪了患有自閉症兒童的兄弟姐妹，以最早發現這種疾病的危險信號。她的研究表明，某些年齡在14個月以下的兒童有可能進行診斷，並激發了早期干預模型的開發，這些模型已被證明可以改善顯示ASD跡象的一歲和兩歲幼兒的結局。

蘭達博士建議父母在與嬰兒玩耍（6至12個月）時，尋找以下與後來診斷為ASD或其他溝通障礙有關的表徵：

1.在照顧者接近時很少微笑2.在簡單的社交交流中很少出現嘗試模仿他人的聲音和動作，例如微笑和大笑3.延遲或狠狠出現的的牙牙學語4. 6到12個月大時，持續叫他們的名字也沒反應5.到十個月大都不曾做出手勢交流6.眼神交流不佳7.很少吸引照顧者的注意力8.反複出現的手臂，手，腿僵硬或出現異常的身體動作，例如旋轉手腕，這種很少見情況姿勢或其他重複性行為9.伸手扶住他或她時，不會伸向你10.運動發育延遲，包括延緩翻身，手撐挺身和爬行等等。

蘭達博士說：“如果父母懷疑孩子的成長有問題，或者孩子失去原有技能，就應該與兒科醫生或其他發展專家交換意見。” “不要採取'等待和觀察'的觀點。我們希望儘早發現發展遲緩，以便在兒童的大腦還有更多可塑性以及大腦神經徑路仍在生長時就可以開始干預。”

參考原文來源:

https://www.sciencedaily.com/releases/2012/03/120326160700.htm

《早期精神病分階段治療和可接受性指南》（STAGES）研究比較了15歲至25歲的兩組年輕人，他們將FEP提交給專業的早期精神病服務。

兩組均接受了密集的社會心理干預，一組還接受了小劑量抗精神病藥物，另一組接受了安慰劑。研究結果已發表在Schizophrenia Bulletin Open期刊。

該研究發現，在密集的心理社會干預中添加抗精神病藥物並不能在頭六個月內幫助症狀和功能的改善，這表明在所有患者中，並非所有患者在病程早期都需要抗精神病藥物來改善精神病。

這項研究的負責人Orygen研究人員Shona Francey博士說，研究小組希望調查藥物是否是早期FEP年輕人治療的重要組成部分。

她說：“對於很多年輕人來說，確實如此。但是，我認為有些年輕人至少可以在最初從精神病中康復而無需藥物治療。”

當前的臨床建議從精神病疾病開始就服用抗精神病藥物，以幫助精神病症狀的快速恢復和改善。

不過，弗朗西斯博士說，實際上，很多人並不同意，並且出於各種原因不服用藥物。

“藥物可能對年輕人產生繁重的副作用，包括體重增加，這是年輕人關注的重要問題。年輕人在藥物治療上還必須應對各種性和其他身體方面的副作用。”

Francey博士說，並非所有的年輕人都可以延遲服用抗精神病藥物。“對於許多患有早期FEP的年輕人來說，藥物治療是他們治療計劃的重要組成部分。但是，對於那些不希望藥物治療的年輕人來說，心理干預和全面性的病例管理可能是一種可行的治療模式。

弗朗西博士說：“這項研究的結果告訴我們，如果年輕人不願為FEP服藥，可以選擇一段時間的強化社會心理治療。”

她說，將需要進行更大的試驗，以調查是否可以針對特定人群的FEP年輕人推薦無抗精神病藥物治療。

弗朗西博士說：“目前正在接受藥物治療的年輕人應該在醫生的指導下繼續這樣做。”

這項研究得到了美國國家衛生和醫學研究委員會和Janssen-Cilag的資助。

參考文獻:

Patrick D McGorry, Michael Berk, Stephen Wood, Andrew D Thompson, Susy Harrigan, Alex Fornito, Mario Alvarez-Jimenez, Kelly Allott, Aswin Ratheesh, Melissa J Kerr, Hok Pan Yuen, Lara Baldwin, Jessica Graham, Barnaby Nelson, Brian O’Donoghue, Shona M Francey. Psychosocial Intervention With or Without Antipsychotic Medication for First-Episode Psychosis: A Randomized Noninferiority Clinical Trial. Schizophrenia Bulletin Open, 2020; 1 (1) DOI: 10.1093/schizbullopen/sgaa015

儘管狗可能有助於預防這種情況，但對於用貓撫養與後來發展為思覺失調症或雙相情感障礙(躁鬱症)之間是否存在正向或負向聯繫，尚無定論。

“嚴重的精神疾病與免疫系統的改變有關，這種免疫系統的改變與早年的環境暴露有關，由於家庭寵物通常是兒童與兒童密切接觸的第一物，因此，我們有必要探索與兒童建立聯繫的可能性。在這兩者之間。”約翰·霍普金斯兒童中心斯坦利小兒神經病毒學分會主席兼小兒神經病毒學教授羅伯特·約肯（Robert Yolken）醫師說，他是最近在線發表在《PLOS One》雜誌上的一項研究論文的主要作者。

在這項研究中，巴爾的摩Sheppard Pratt衛生系統的Yolken及其同事研究了出生後頭12年接觸家養寵物貓或狗與後來診斷為思覺失調症或雙相情感障礙之間的關係。對於思覺失調症，研究人員驚訝地發現，如果在生命的早期就暴露於狗，則患該疾病的人的統計學風險顯著降低。在所研究的整個年齡範圍內，狗與雙相情感障礙之間或貓與任何精神疾病之間均無顯著聯繫。

研究人員告誡說，需要更多的研究來證實這些發現，尋找任何有力支持的聯繫背後的因素，並更準確地定義將13歲以下的嬰兒和兒童暴露於寵物貓和狗中而引起的精神疾病的實際風險。

根據美國寵物產品協會的最新全國寵物主人調查，美國有9400萬隻寵物貓和9000萬隻寵物狗。先前的研究已將寵物貓和狗的早期生活暴露視為可能通過各種方式改變免疫系統的環境因素，包括過敏反應，與人畜共患動物和病毒的接觸，家庭微生物組的變化以及寵物引起的壓力減少對人腦化學的影響。

尤爾肯（Yolken）指出，一些研究人員懷疑這種“免疫調節”可能會改變人們遺傳或以其他方式易患精神疾病的風險。

在他們目前的研究中，Yolken及其同事研究了18371至65歲之間的1,371名男女，其中包括396名思覺失調症患者，381名躁鬱症患者和594名對照者。記錄下來的每個人的資訊包括年齡，性別，種族/民族，出生地和的父母最高教育程度（以社會經濟地位衡量）。從Sheppard Pratt Health System的住院，日間醫院和康復計劃中招募患有思覺失調症和躁鬱症的患者。從巴爾的摩地區招募了對照組成員，並進行了篩查以排除任何當前或過去的精神疾病。

所有研究參與者都被問到在其生命的前12年中是否養有家養寵物貓或狗，或兩者都有。那些報告說寵物貓或狗在出生時就在他們家中的人被視為自出生以來就接觸了該動物。

首次家庭接觸寵物的年齡與精神病學診斷之間的關係是使用產生危險比的統計模型定義的-一種隨時間變化的指標，用於衡量特定事件的發生頻率（在這種情況下，家庭寵物的接觸與精神病學的發展）與對照組的發生率相比，研究組發生這種情況）。危險比為1表示兩組之間無差異，而危險比大於1則表示患思覺失調症或躁鬱症的可能性增加。同樣，比率小於1表示機會減少。

進行了四個年齡段的分析：出生至3、4至5、6至8和9至12。

尤爾肯說，令人驚訝的是，研究結果表明，在13歲生日之前接觸過寵物狗的人被診斷為思覺失調症的可能性大大降低（多達24％）。

他說：“對於出生時有家養寵物狗或出生後但在3歲之前首次接觸的兒童，發現了最大的表觀保護作用。”

Yolken補充說，如果假設危險度是相對危險的準確反映，那麼大約84萬例思覺失調症病例（在美國被診斷出患有這種疾病的350萬人中，有24％）可以通過寵物狗的暴露或預防來預防。與寵物狗接觸有關的其他因素。

約肯說：“對於與狗接觸可能產生的'保護'作用，有幾種合理的解釋-也許是犬微生物組中的某種東西傳給了人類，並增強了抵抗或減輕思覺失調症遺傳易感性的免疫系統，”約肯說。

對於雙相情感障礙，研究結果表明，無論是嬰幼兒還是狗，都沒有正相關或負相關的風險。

總體而言，對於所有年齡段的人來說，寵物貓的早期暴露都是中性的，因為該研究不能將貓科動物與患思覺失調症或躁鬱症的風險增加或降低聯繫起來。

Yolken說：“但是，對於那些第一次接觸9至12歲的貓的人，我們確實發現患這兩種疾病的風險略有增加。” “這表明接觸時間對於它是否改變風險至關重要。”

弓形蟲病是可疑的寵物攜帶的思覺失調症誘因的一個例子，弓形蟲病是貓通過動物糞便傳播給人的寄生蟲的主要宿主。多年來，一直建議孕婦不要更換貓砂盆，以消除疾病通過胎盤傳播給胎兒的風險，並避免在感染此病的孩子中造成流產，死產或潛在的精神疾病。

在2003年的一篇評論文章中，馬里蘭州貝塞斯達市斯坦利醫學研究所的研究副主任Yolken和同事E. Fuller Torrey醫學博士提供了自1953年以來進行的多次流行病學研究的證據，結果表明，暴露於導致弓形蟲病並增加思覺失調症風險的寄生蟲的人。研究人員發現，在那些研究中，被診斷出患有嚴重精神疾病（包括思覺失調症）的許多人也具有高濃度的弓形蟲寄生蟲的抗體。

由於這一發現以及其他類似發現，大多數研究都集中在調查早期接觸貓與精神疾病發展之間的潛在聯繫。約肯（Yolken）說，最新的研究也是最早考慮與狗接觸的研究之一。

參考文獻:

1. Robert Yolken, Cassie Stallings, Andrea Origoni, Emily Katsafanas, Kevin Sweeney, Amalia Squire, Faith Dickerson. Exposure to household pet cats and dogs in childhood and risk of subsequent diagnosis of schizophrenia or bipolar disorder. PLOS ONE, 2019; 14 (12): e0225320 DOI: 10.1371/journal.pone.0225320

這一發現證實了自閉症中的腸 - 大腦神經系統聯繫，為尋找潛在的治療方法開闢了新的方向，這些治療可以透過對腸道的症狀改善緩解自閉症相關的行為問題。

首席研究員，墨爾本皇家理工大學Elisa Hill-Yardin副教授說，試圖了解自閉症的科學家長期以來一直聚焦大腦，但與腸道神經系統的關係最近才被探索。

“我們知道大腦和腸道共享許多相同的神經元，現在我們第一次證實它們也分享了與自閉症相關的基因突變，”Hill-Yardin說。

“高達90％的自閉症患者患有腸道問題，這可能對他們及其家人的日常生活產生重大影響。

“我們的研究結果表明，這些胃腸道問題可能源於導致自閉症大腦和行為問題的基因相同的突變。

“對於臨床醫生，家庭和研究人員來說，這是一種全新的思考方式 - 它拓寬了我們在尋求治療方法以改善自閉症患者生活質量方面的視野。”

自閉症基因和腸道 - 大腦聯繫

該研究揭示了一種影響大腦神經元通訊的基因突變，並且首次被確定為自閉症的原因，也導致腸道功能障礙。

該研究匯集了臨床前動物研究的新結果，以及瑞典研究人員和法國遺傳學家領導的具有里程碑意義的2003年研究中以前尚未發表的臨床工作。

由Christopher Gillberg教授（哥德堡大學），MariaRåstam教授（隆德大學）和Thomas Bourgeron教授（巴斯德研究所）研究的兩位自閉症兄弟是第一個將特定基因突變鑑定為神經發育障礙的原因。

這種突變通過改變神經元之間保持緊密接觸的“維可牢，velcro”來影響溝通。

雖然2003年的研究重點是確定自閉症的遺傳基礎，但Gillberg和Råstam也對親如兄弟的重大腸胃問題進行了詳細的臨床記錄。

RMIT的Gut-Brain Axis團隊的研究人員在此臨床工作的基礎上，開展了一系列關於具有相同“維可牢”基因突變的小鼠腸道功能和結構的研究。

他們的團隊發現這種突變影響：

• 腸道收縮
• 小腸中的神經元數量
• 食物通過小腸的速度
• 對自閉症中重要的關鍵神經傳導物質的反應（在大腦中眾所周知但以前沒有發現在腸道中發揮任何主要作用）

合作者副教授Ashley Franks（拉籌伯大學）也發現了具有突變的小鼠的腸道微生物和沒有突變的小鼠的顯著差異，即使兩組都保持在相同的環境中。

Hill-Yardin說，雖然這種特殊的“維可牢”變異是罕見的，但它是超過150種自閉症相關基因突變中的一種，它們會改變神經元的連接。

“我們已經確認的聯繫表明了更廣泛的機制，表明影響神經元之間聯繫的突變可能是許多患者腸道問題的原因。”

新的研究視野在腸 - 腦軸上

希望皇家墨爾本理工大學健康與生物醫學科學學院ARC未來研究員兼副校長高級研究員Hill-Yardin表示，該研究確定了一項新的目標，即開發專門用於研究腸道神經傳導物質的療法。

“我們還發現，有必要更好地了解針對大腦神經傳導物質的現有自閉症藥物如何影響腸道，”她說。

“未來研究的另一個有希望的途徑是研究神經系統中的基因突變如何與腸道中的微生物相關。

“我們知道這些微生物通過腸 - 腦軸與大腦相互作用，所以可以調整它們改善情緒和行為嗎？

“雖然這不會逆轉基因突變，但我們或許能夠降低其影響，並對自閉症患者及其家人的生活質量產生真正的影響。”

如何透過腸腦軸的交互關聯與影響，來了解自閉症以及積極改善自閉症狀，例如改善腸道菌叢失衡，調控自閉症的基因變異，改善自閉症狀等等是這類研究未來的主要發展方向。

參考文獻:

1. Suzanne Hosie, Melina Ellis, Mathusi Swaminathan, Fatima Ramalhosa, Gracia O. Seger, Gayathri K. Balasuriya, Christopher Gillberg, Maria Råstam, Leonid Churilov, Sonja J. McKeown, Nalzi Yalcinkaya, Petri Urvil, Tor Savidge, Carolyn A. Bell, Oonagh Bodin, Jen Wood, Ashley E. Franks, Joel C. Bornstein, Elisa L. Hill‐Yardin. Gastrointestinal dysfunction in patients and mice expressing the autism‐associated R451C mutation in neuroligin‐3. Autism Research, 2019; DOI: 10.1002/AUR.2127

該研究由Olga Troyanskaya與Robert Darnell合作領導。Troyanskaya是紐約市Flatiron研究所計算生物學中心（CCB）的基因組學副主任，也是普林斯頓大學的計算機科學教授。Darnell是洛克菲勒大學的Robert和Harriet Heilbrunn癌症生物學教授，也是Howard Hughes醫學研究所的研究員。

他們的團隊使用機器學習來分析1,790名自閉症患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹的全基因組。這些人沒有自閉症的家族史，這意味著他們病情的遺傳原因可能是自發突變而不是遺傳突變。

該分析預測了基因組部分中不編碼蛋白質的遺傳突變的分枝，這些區域經常被誤認為是“垃圾”DNA。與非編碼突變相關的自閉症病例的數量與禁用基因功能的蛋白質編碼突變相關的病例數相當。

Troyanskaya說，這項工作的意義超越了自閉症。“這是第一次明確證實非遺傳性非編碼突變導致任何復雜的人類疾病或病症。”

研究報告的共同作者，CCB和普林斯頓的Jian Zhou說，科學家可以應用新研究中使用的相同技術來探索非編碼突變在癌症和心臟病等疾病中的作用。“這使人們對不僅是自閉症，而且還有許多人類疾病的原因有了新的認識。”

只有1％到2％的人類基因組由編碼製造蛋白質藍圖的基因組成。這些蛋白質在我們的身體中執行任務，例如調節血糖水平，對抗感染和在細胞之間發送通信。然而，我們基因組的另外98％不是基因的沉痾。非編碼區有助於調節基因何時何地產生蛋白質。

在沒有自閉症家族史的個體中，蛋白質編碼區域的突變佔自閉症病例的最多30％。證據表明，引起自閉症的突變也必須發生在基因組的其他地方。

揭示哪些非編碼突變可能導致自閉症是棘手的。單個個體可能具有數十個非編碼突變，其中大多數是個體獨有的。這使得識別受影響人群中常見突變的傳統方法無法實現。

Troyanskaya和她的同事採取了新的方法。他們訓練機器學習模型來預測給定序列如何影響基因表達。

普林斯頓Troyanskaya實驗室的研究科學家Chandra Theesfeld說：“這是對我們在分析中引入的基因研究思路的轉變。” “除了研究大數據共有基因突變的科學家之外，我們在這裡應用了一套智能，複雜的工具，告訴我們任何特定的突變將會發生什麼，甚至是那些罕見或以前從未觀察到的突變。”

研究人員通過將機器學習模型應用於稱為Simons Simplex Collection的遺傳數據寶庫來研究自閉症的遺傳基礎。Flatiron Institute的母公司Simons Foundation製作並維護了存儲庫。Simons Simplex Collection包含由自閉症兒童，未受影響的兄弟姐妹及其未受影響的父母組成的近2,000個“四重奏”的全基因組。

這些四人過去沒有自閉症的家族史，這意味著非遺傳性突變可能是影響兒童病情的原因。（這種突變在精子和卵細胞以及胚胎中自發發生。）

研究人員使用他們的模型預測每個自閉症兒童的非遺傳性非編碼突變的影響。然後，他們將這些預測與孩子未受影響的兄弟姐妹中相同的，未突變的鏈的影響進行了比較。

“Simons Simplex Collection的設計使我們能夠進行這項研究，”周說。“未受影響的兄弟姐妹是一個內置的控制。”

分析顯示，許多自閉症兒童的非編碼突變改變了基因調控。此外，結果表明突變影響了大腦中的基因表達和已經與自閉症相關的基因，例如那些負責神經元遷移和發育的基因。“這與自閉症最有可能在大腦中的表現形成一致，”該研究的共同作者，CCB研究科學家Christopher Park說。“這不僅僅是突變發生的數量，而是發生了什麼樣的突變。”

研究人員在實驗室實驗中測試了一些非編碼突變的影響。他們將自閉症兒童中發現的預測高影響突變插入到細胞中，並觀察到基因表達的變化。這些變化肯定了模型的預測。

Troyanskaya說她和她的同事將繼續改進和擴展他們的方法。最終，她希望這項工作能夠改善遺傳數據如何用於診斷和治療疾病和異常。“現在，98％的基因組通常被扔掉，”她說。“我們的工作可以讓你思考98％我們能做些什麼。”

參考文獻:

1. Jian Zhou, Christopher Y. Park, Chandra L. Theesfeld, Aaron K. Wong, Yuan Yuan, Claudia Scheckel, John J. Fak, Julien Funk, Kevin Yao, Yoko Tajima, Alan Packer, Robert B. Darnell, Olga G. Troyanskaya. Whole-genome deep-learning analysis identifies contribution of noncoding mutations to autism risk. Nature Genetics, May 27, 2019; DOI: 10.1038/s41588-019-0420-0

鄭醫師補充:

現在我們的基因檢測，大多是針對1％到2％的人類基因組由編碼製造蛋白質藍圖的基因組成。這些蛋白質在我們的身體中執行任務，例如調節血糖水平，對抗感染和在細胞之間發送通信。剩下的98%其實不應被視為垃圾基因，正確的說法，是人類目前的研究還無法明瞭這98%的基因如何調控那1-2%的蛋白質製造等等的機制。這是一個重要的研究，提醒我們，自閉症不見得是遺傳疾病，直接可以經由精卵結合時產生的基因變異，自發性產生，而且影響的區域是在未知的98%被視為垃圾基因的區域。這對自閉症未來的診斷甚至是治療可能扮演關鍵性的角色。